第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

《API China 咨訊》結合仿制藥一致性評價淺談我國化藥注射劑藥學要求的提升

來源


中國新藥雜志   2019年第28卷第14期


作者


章俊麟,何伍

國家藥品監督管理局藥品審評中心


摘要


化學藥品仿制藥質量和療效一致性評價工作是提高我國已上市仿制藥品質量的重要工作之一。


注射劑為可直接注入機體內的高風險無菌制劑,其質量和安全性要求較高。


在一致性評價工作中,我國注射劑仿制藥的藥學技術要求已有顯著的提升。


本文結合國內外指導原則和相關政策公告,簡要探討現階段普通注射劑仿制藥藥學技術要求的變化。


關鍵詞


一致性評價;注射劑;仿制藥;藥學要求


正文


仿制藥(generic drug)是指具有與原研藥品相同的活性成份、劑型、規格、適應證、給藥途徑和用法用量的原料藥及其制劑,仿制藥應與原研藥品質量和療效一致,可替代原研藥品發揮相同的臨床療效。


仿制藥在我國的臨床用藥中占主導地位,但由于歷史的原因,我國早期批準的部分仿制藥與原研藥品確實存在一定的差距。


隨著經濟技術的高速發展,國內制藥工業研發和制造水平提高,監管意識和能力增強,廣大人民群眾對優質藥品的需求日益迫切,國務院于2012年1月正式印發國家藥品安全十二五規劃,提出對已上市的化學仿制藥進行質量和療效一致性評價(以下簡稱一致性評價)。


根據國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見,化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥,包括國產仿制藥、進口仿制藥和原研藥品地產化品種,均須開展一致性評價。


一致性評價將加速我國化藥仿制藥的技術要求與國際接軌,是提高我國仿制藥質量的一項重要工作。


注射劑(Injection)系指藥物與適宜輔料制成的供注入機體內的無菌制劑,主要包括注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液等。


因其直接注射入血管。組織或器官,吸收快,作用迅速,特別是靜脈注射的注射劑,藥物直接進入血液循環發揮藥效,是臨床使用中風險較高的劑型,其研發和生產的技術要求也相應更為嚴格。


本文從參比制劑選擇、處方工藝研究、質量研究與控制、包材和穩定性研究等方面,結合國內外指導原則和相關政策文件,分析一致性評價要求下化藥注射劑仿制藥開發藥學要求的變化。


需要指出的是,本文僅就普通注射劑進行討論,特殊注射劑(如脂質體、膠束、微球、混懸型注射液、靜脈乳劑等)還應結合其劑型特點和臨床用法用量等進一步評價。


1

參比制劑選擇

參比制劑是仿制藥研發的標桿,選擇參比制劑是仿制藥研發的開始,參比制劑選擇是否正確決定仿制藥的成敗。


《藥品注冊管理辦法(局令第28號)》定義仿制藥為國內批準上市的已有國家標準的藥品,在此階段,原研品的地位沒有得到充分的重視,監管機構沒有對參比制劑進行統一規定。


2007年發布的已有國家標準化學藥品研究技術指導原則中,對于不能獲得原發廠產品的情形,可以考慮選用研究基礎較好。


臨床應用較為廣泛的非原發廠產品作為參比制劑,或通過對不同廠家生產的同品種進行質量對比,優選質量較好的產品作為參比制劑。


不少藥品研發者根據市場銷售情況和可獲得性等選擇了非原研品作為參比制劑,標桿錯誤,仿制藥與原研品質量和療效一致性得不到有效保證。


現階段,國家藥品監督管理局重新定義了參比制劑:參比制劑是指用于仿制藥質量和療效一致性評價的對照藥品,通常為被仿制的對象,如原研藥品或國際公認的同種藥物。


參比制劑應為處方工藝合理、質量穩定、療效確切的藥品。


原研藥品是指境內外首個獲準上市,且具有完整和充分的安全性。有效性數據作為上市依據的藥品。


國際公認的同種藥物是指在歐盟、美國、日本獲準上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。


對于參比制劑的選擇也有了明確的要求:仿制藥應首先選擇原研藥品作為參比制劑,在原研停止生產的情況下,可選擇美國、日本或歐盟獲準上市并獲得參比制劑地位的藥品,如美國橙皮書標識為RS的藥品。


同時還出臺了《關于發布仿制藥質量和療效一致性評價參比制劑備案與推薦程序的公告》(2016年第99號),明確了參比制劑的遴選原則及備案、推薦和申報程序。


2

處方研究

根據《化學藥品技術標準(國食藥監注[2008]271號)》,僅是處方設計明顯不合理或處方中所用輔料存在安全性隱患的,不予認可,并未關注處方組成與參比制劑的一致性。


現階段對于注射液,要求處方組成通常應與參比制劑相同,即輔料的種類和用量均應與參比制劑一致,輔料用量的相同系指應為參比制劑相應輔料用量的95%~105%。


但是,對于抑菌劑緩沖劑或抗氧劑等輔料,可以允許與參比制劑不一致,但對不同之處應充分闡述選擇的理由并證明其該差異不影響產品的安全性和有效性。


對于注射劑中使用的原輔料,也不僅僅是要符合藥典標準,還應結合原輔料來源和制備工藝,以及注射劑處方工藝和用法用量等,對可能影響制劑關鍵質量屬性、制備工藝過程,甚至安全性的關鍵原輔料進行合理的內控,應特別關注溶液澄清度與顏色、有關物質、元素雜質、毒性雜質、微生物限度、細菌內毒素等檢查項目。


3

生產工藝開發

2007年發布的《已有國家標準化學藥品研究技術指導原則》中,對于制劑工藝與已上市產品完全一致的,可以免除制劑工藝研究。


然而即使是相同的生產工藝,不同的生產商對相同產品的理解和認識可能存在差異,對生產管理的方式也可能不同,仍然可能存在原輔包來源和質量、生產設備、過程控制策略等差異,均可能對產品質量產生顯著影響。


因此,仿制藥的生產過程有共性但又具有個性,每一位仿制藥生產商均應該結合自身產品的特點,以經評估確定的關鍵質量屬性為考慮指標,針對性地進行全面詳細的工藝研究,比如原輔料加入順序、溶解條件、過濾過程控制參數、滅菌條件和裝載情況、灌裝量,以及生產過程中光線、殘氧量等的控制措施等,明確關鍵步驟、關鍵工藝參數。


過程控制措施及其確定依據,以充分證明申報工藝的合理性與大生產的可行性對于注射液的生產工藝開發和生產,相比早期的技術要求,現階段特別強調以下幾方面


3.1

無菌保障

注射劑為無菌制劑,其無菌保障水平直接關系患者的生命安全,是注射劑最關鍵的質量屬性之一。


對于注射劑滅菌或無菌工藝的選擇仍應符合《化學藥品注射劑基本技術要求(試行)》(國食藥監注[2008]7號)和EMA滅菌選擇決策樹的要求,且應提供規范全面的滅菌工藝驗證資料。


早期注射劑仿制藥申報資料中,僅要求提供滅菌工藝驗證(熱分布試驗、熱穿透試驗和微生物挑戰試驗)或無菌工藝驗證(培養基模擬灌裝試驗和除菌過濾器細菌截留驗證)資料。


現階段申報一致性評價的注射劑還應提供保持時間驗證,直接接觸無菌物料和產品的設備、部件、容器密封系統的滅菌驗證,包裝密封性驗證等資料,以充分說明整個生產過程以及有效期內藥品的無菌保障符合要求。


根據《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》,無菌藥品的生產應盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌(或除菌過濾)的間隔時間,應建立各產品規定貯存條件下的時限控制標準。


中間產品保持時間的驗證應同時考慮生產條件下藥液的化學穩定性和生物負荷。


無菌藥品的容器應能在整個藥品有效期內有完好的密封性,防止微生物的侵入。


傳統的無菌檢測存在檢驗數量有限、培養菌種有限、樣品破壞、不能復測等局限性,包裝容器密封完整性測試可作為一種替代方法,包括在穩定性研究方案中,以證明整個效期內藥品無菌符合要求。


包裝的密封完整性測試方法有物理化學測試方法(如色水法、氣泡法真空衰減法、示蹤氣檢測、高壓電檢漏測試、激光法等)和微生物測試方法(如微生物侵入法)。


對于完整性測試方法應有詳細描述并明確取樣計劃,說明方法適用性并提供驗證資料,方法驗證可以采用培養基模擬灌裝樣品進行。


如果多個產品采用了同樣的包裝系統,則可采用括號法和矩陣法設計試驗方案。


3.2

活性炭的使用

熱原(細菌內毒素)也是直接關系患者生產安全的一項重要質控指標,特別是靜脈給藥注射劑。


活性炭作為除熱原的有效手段,曾在我國注射劑的生產中廣泛使用,但是該工藝有明顯的缺點,如活性炭中的可溶性雜質進入藥液而無法去除,生產車間潔凈區和空調凈化系統容易被污染等,目前已普遍被制藥工業發達國家淘汰。


為了有效去除熱原(細菌內毒素),注射劑的生產應加強對原輔料、直接接觸藥品的內包材、生產設備、生產環境等的控制以及人員培訓。


3.3

直接接觸藥液過濾器容器等相容性研究

隨著醫藥產業的快速發展,一次性系統已越來越普遍地在制藥領域中運用。


一次性系統可避免交叉污染。減少清洗投入,甚至可實現靈活調整工藝快速建立生產線,例如注射劑中常用的過濾系統、硅膠軟管輸送系統等。


在工藝開發過程中,應充分評估一次性使用系統對藥品質量。療效和安全性的影響,如料液接觸的表面相容性。釋放物質或吸附作用等。


早期注射劑仿制藥申報資料中已對過濾系統析出物研究。相容性研究和吸附研究做出了明確要求。


需要特別指出的是,液體制劑生產過程中通常采用硅膠軟管等輸送藥液,且生產上通常采用堿液清洗且濕熱滅菌后反復使用。


早期批準上市的注射液申報時未考慮硅膠軟管在清洗、滅菌和藥液生產過程中可能產生的溶出物、析出物等對制劑質量和安全性所產生的影響。


現階段,建議結合硅膠軟管主要組成及藥品實際生產條件(如藥液批量、接觸面積/長度、溫度、時間、重復使用次數等)。,進行硅膠軟管相容性研究,建立適宜的分析方法檢測并進行合理的安全性評價,特別是處方中含有表面活性劑、生產中使用有機溶媒以及偏酸偏堿性的藥液,并根據研究結果確定工藝條件和更換周期。


3.4

過量灌裝

注射液臨床使用時通常需要轉移至注射器或與基礎輸液配伍后使用,藥液轉移過程中可抽取體積如不能滿足要求,則可能引起臨床誤用,如給藥劑量不足。


早期研發對注射劑仿制藥的灌裝量和可抽取體積給予的關注較少。


根據藥典通則要求,對于標示裝量不大于50mL注射劑應根據藥液流動性和黏稠度,在標示量的基礎上適當增加裝量。


根據藥典要求增加的裝量可以不在標簽和說明書中特別說明。


但是某些特別的情況下,如藥液黏度較大或包裝容器殘留量較大,僅按藥典要求增加裝量仍不能滿足臨床使用要求時,就可能需要過量灌裝。


仿制藥如需過量灌裝,應首先對參比制劑灌裝量和抽取情況進行研究,過量灌裝宜與參比制劑保持一致,并采用能夠代表商業化生產工藝的批次驗證灌裝量合理性。


3.5

批量的要求

仿制藥應能夠有效實現產業化生產,早期僅要求質量研究和穩定性研究等關鍵批次應達到中試以上規模,并未有明確的批量規定。


現階段,根據化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(試行),注射劑的注冊3批中的2個批次應至少達到①擬定商業化生產規模的10%;或②如果每瓶/支的灌裝量大于2.0mL,則為50L批-1,如果灌裝量不超過2.0mL則為30L批-1;上述①或②應選擇批量更大的(包裝后)。


第3個批次可以低于擬定商業化生產規模的10%,但應至少達到注冊批最大批量的25%。


4

質量研究與控制

早期定義仿制藥為已有國家標準藥品,并存在仿制藥是仿標準的誤區。


與此同時國內藥品標準低,更新慢,導致早期批準品種質量未獲得充分評價,不能確保和原研品質量等同。


現階段,仿制藥質量研究和標準制定應提供充分的試驗資料與文獻資料,包括但不限于ICH等國內外指導原則、各國現行版藥典的要求、與多批次參比制劑質量對比研究的結果等,證明仿制制劑的質量與參比制劑質量是一致的,仿制制劑的貨架期標準是合理可行的,且不低于現行的技術指導原則與各國藥典的要求。


特別指出的是,ICHQ3D和ICHM7均已于2014年進入流程的第4階段,已推薦ICH監管方采用。


作為ICH成員國,現階段開發的仿制藥應結合文獻和參比制劑的情況,結合工藝和降解途徑分析,判斷是否可能產生潛在的遺傳毒性雜質,必要時進行針對性的研究,根據研究結果按照相關技術指導原則進行控制。


同時應根據ICHQ3D的規定,通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略,包括原輔料、直接接觸藥品的內包材、生產設備等可能引入的元素雜質。


5

直接接觸藥品的包裝材料

藥品的包裝材料應根據產品特點、結合穩定性研究、相容性研究結果等確定。


早期審評過程中并未特別關注直接接觸藥品的包裝材料與藥品的相容性研究,多數情況下均采用穩定性試驗數據支持包裝材料選擇的合理性。


同時受國內包裝材料工業發展和成本因素的制約,大量國產注射劑使用了鈉鈣玻璃。低硼硅玻璃等材質的包裝,這些包裝材料在許多國家都是不允許用于注射劑等高風險制劑的。


低劣的包裝可能影響藥品質量,甚至會給臨床使用帶來風險。


針對包材相容性,國家局已經于2012年、2015年和2018年相繼頒布了化學藥品注射劑與塑料包裝材料、藥用玻璃包裝容器、彈性體密封件相容性研究技術指導原則,現階段再申報的注射劑,均應參照上述指導原則進行全面的包材相容性研究和安全性評價。


6

藥品穩定性及貯藏條件

藥品具有良好的穩定性方能保證其在流通和使用環節中的質量,進而保障臨床用藥的安全有效。


早期批準仿制藥因質量標準較低、考察指標不全面等問題,未經充分評價,可能造成部分穩定性較差的產品仍被獲批,給臨床使用帶來了風險。


現階段,明確要求仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。


穩定性考察指標應根據產品特點設置全面合理的考察指標,對于發生顯著變化的關鍵質量屬性應有充分的分析和評估。


如注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料,穩定性研究中應考察這些輔料含量的變化情況。


仿制藥的貯藏條件應不得比參比制劑更苛刻,不能因產品穩定性未符合而降低貯藏條件的要求,在擬定的貯藏條件下仿制藥應具有能夠滿足臨床需求且與參比制劑相當的有效期。


同時還要求根據臨床說明書用法用量的要求,對藥品使用過程中的配伍穩定性進行研究,如臨床配伍過程中質量發生顯著性變化,需與參比制劑進行針對性的對比研究,證明其變化幅度等同。


同時還建議結合臨床使用方式方法,關注使用過程中其與給藥器具的相容性,如輸液袋、輸液瓶、輸液管、注射器等。


7

結語

一致性評價是對我國仿制藥的一次重新洗牌,將全面提升我國仿制藥的質量,保證與原研產品質量和療效的一致,注射劑一致性評價的技術要求已逐漸與國際要求接軌,將對我國注射劑的研發和生產提出更高的要求。


本文簡要探討了現階段注射劑仿制藥研發中主要藥學研究內容的技術要求,但本文并不能涵蓋其所有的技術要求,藥品生產企業作為一致性評價工作的主體,研發者應充分理解所研發品種的特點,基于科學的原則進行仿制藥的再研發,以充分保障藥品的安全、有效和質量可控。


參考文獻


詳見   中國新藥雜志   2019年第28卷第14期


2019中國國際藥用輔料/功能食品配料展

與第83屆API China&第二十三屆CHINA-PHARM同期的2019中國國際藥用輔料/功能食品配料展(PHARMEX輔料配料展)將于10月10-12日南昌綠地國際博覽中心舉辦。屆時,將有300多家國內外優質藥用輔料與1500多家海內外優秀的醫藥原料藥、醫藥包裝、制藥設備企業一起,為近10000家制藥、保健品、功能性食品和飲料企業提供一站式生產解決方案。國內外具強勁實力的輔料企業和數萬名醫藥研發精英、資深采購人員齊聚,助推仿制藥一致性評價。


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注射劑一致性評價技術和法規研討會


自2017年11月兩辦文件首次提出注射劑再評價要求,在國家局陸續出臺的有關注射劑一致性評價相關政策指導下,至今大部分注射劑藥品生產企業都啟動了該項工作。隨著工作的進展,近期新的政策與指導原則不斷更新,ICHQ8中文翻譯稿等征求意見,最新的原輔包關聯審評審批制度出臺,新的注射劑一致性評價技術指導原則也呼之欲出;4+7擴面的積極信號下,注射劑仿制藥及一致性評價工作更加爭分奪秒,這是一場時間和質量的雙重較量,而在實際注射液研發開展過程中卻逐步顯現出更多的問題,困擾著項目的順利推進。


展會同期還將舉辦“注射劑一致性評價技術和法規研討會“,為企業就仿制藥一致性評價、藥用輔料關聯審評審批相關問題答疑解惑!


注射劑一致性評價技術和法規研討會(上屆回顧)

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API2019(秋季南昌展)主要信息

時間:2019年10月10~12日

地點:南昌綠地國際博覽中心

展館:A1-A7 B1,B2

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