第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

2020南京API藥機展-創新藥(化學藥)臨床試驗期間征求意見稿

最新發布|《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(征求意見稿)》意見的通知

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為配合新修訂《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》的貫徹實施,促進我國創新藥研發,我中心組織起草了《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(征求意見稿)》,現在中心網站予以公示,以廣泛聽取各界意見和建議,歡迎各界提出寶貴意見和建議,并請及時反饋給我們。

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附件1

創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則

(征求意見稿)

一、概述

創新藥藥學研究具有漸進性、階段性和不確定性特點,其研究的廣度和深度伴隨臨床試驗的進展不斷推進。常規開發模式下,原料藥的研發進程領先于制劑,通常遵循以下規律:

對于原料藥而言,早期臨床試驗階段合成路線和工藝相對不成熟,對原料藥理化特性和雜質行為等關鍵質量屬性了解有限,僅基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經驗,建立了初步的質量控制策略和適應其開發階段的較寬泛的質量標準。伴隨著臨床試驗的推進和對關鍵質量屬性的深入理解,基于放大生產、提高質量、完善質量控制等的需要,不斷優化工藝路線、深入研究雜質行為、加強對關鍵理化特性的認識及其對制劑潛在影響的研究,并結合多批次的生產經驗調整質量控制策略。在關鍵臨床試驗(指用于支持上市的核心安全有效性證據的臨床試驗)階段確定擬商業化合成路線和工藝,基于系統的質量風險評估,確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數范圍,制定合理的過程控制和中間體控制,基于歷史批次(尤其是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次)生產信息、質量特性、穩定性研究結果等,完善原料藥質量標準、包裝、貯藏條件和有效期/復驗期等。

對于制劑而言,在早期臨床試驗階段,基于對藥物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解,通常會選擇處方工藝相對簡單的制劑形式(如口服溶液劑、原輔料混粉直接灌裝的膠囊劑等)進行開發,基于臨床前安全性試驗和相對有限的制備經驗,建立適應其開發階段的較寬泛的質量標準,基于有限的穩定性、相容性(如有必要)、配伍(如有必要)研究信息初步確定了制劑的包裝、貯藏條件和臨床用法。后續伴隨臨床試驗的推進,獲得了初步的人體數據,對于藥物自身特性和體內行為有了一定的認識,并初步積累了生產經驗,在此基礎上優化劑型、規格和處方工藝,加強制劑處方工藝和降解雜質研究,根據已有的認知和信息完善質量控制。在關鍵臨床試驗階段,基于較充分的人體安全性和有效性信息、生產信息,確定擬商業化劑型、規格和處方工藝,進行系統的質量風險評估,確定關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數,制定合理的過程控制和中間體控制,基于歷史批次(尤其是安全性試驗批次、關鍵臨床試驗批次)信息和穩定性、相容性、配伍研究結果,完善制劑質量標準、包裝、貯藏條件、有效期和臨床用法等。

基于以上研發規律,由于創新藥不同研究階段的藥學研究目標不同,決定了研究進程中必然伴隨著大量藥學變更。藥學變更可能會在臨床樣品中引入質量風險,進而可能對受試者安全性和(或)臨床試驗結果的可銜接性造成影響,故需全面審慎地評估變更引入的質量風險并開展相關研究,以支持這些變更應用于臨床樣品的制備。

本指導原則所述藥學變更系指發生(或擬發生)在臨床樣品生產、質量控制、包裝和貯藏條件上的變更。本指導原則適用于化學創新藥(放射藥除外)臨床研究期間的藥學變更??紤]到創新藥藥學研究的階段性、藥學變更的多樣性和復雜性,本指導原則主要闡述了創新藥藥學變更評估和研究的一般原則,僅對部分常見的重大變更和一般變更進行了舉例,并簡述了該類變更下的研究思路和研究內容。對于未明確列出的其他變更形式,申請人可參考本指導原則根據變更具體情形開展評估和研究。

申請人在進行藥學變更研究時,需明確變更的原因、變更的事項和變更的程度,結合品種特點和具體的變更內容,基于風險評估的思路,評估變更對藥品質量、臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結果可銜接性的可能影響,在此基礎上判斷變更為重大變更還是一般變更,并開展相應的研究工作,評估變更的可行性。

此外,藥學變更往往不是獨立發生的。例如,生產場地變更可能同時伴隨生產設備及生產工藝的變更,處方變更可能伴隨或引發藥品質量標準變更等。對于多個變更同時發生并存在關聯的情況,可按照本指導原則基本思路分別開展研究,總體上可按照技術要求較高的變更類別開展相關變更支持性研究工作,并關注多項變更可能的疊加影響。

二、臨床研究期間藥學變更評估一般原則

創新藥臨床研究期間發生藥學變更時,申請人應當遵循風險評估原則,結合變更擬發生的臨床研究階段、品種特點、對藥物已有認知以及針對變更的初步研究等,科學地評估變更可能產生的影響。具體可從以下幾個方面來考慮:

1、變更發生的臨床階段(早期臨床研究階段、關鍵臨床研究階段):藥學變更貫穿于藥品開發的各個階段,通常早期階段變更發生的可能性較高。在早期臨床階段,藥物的人體安全性尚未完全確立,需主要結合非臨床安全性評價結果和早期臨床研究方案評估藥學變更對于受試者安全性可能產生的影響。比如原料藥生產工藝的變更是否會引入新的雜質(如遺傳毒性雜質),制劑生產工藝的變更是否會引起同等劑量下體內暴露量的改變。在關鍵臨床研究階段,受試者數量增加、用藥時間延長,且臨床試驗結果是產品上市時風險利益比評估的主要依據,此階段發生的藥學變更除需重點關注受試者安全性外,還需兼顧臨床試驗結果的可銜接性。比如基于期臨床試驗結果確定了給藥劑量,在期臨床階段擬增加新的規格,需要根據產品的特性,通過體外研究(藥學相關對比等)和(或)體內試驗(如BE、PK等)來評估新規格同原規格之間的可銜接性。

通常,在創新藥研究進程中,越是研究后期發生的變更,越需要開展細致深入的研究,以證明變更的可接受性。創新藥在完成支持上市的關鍵臨床研究后,如發生重大的藥學變更,需慎重考慮。

2、變更涉及的受試人群:臨床試驗涉及的受試人群不同,變更可能產生的風險不同。如變更原料藥的生產工藝引入了遺傳毒性雜質,對于健康受試者而言,則安全性風險較高;而對于特定受試者(如晚期腫瘤患者)而言,基于獲益-危害分析,則風險相對可接受。同樣的處方變更,如用于兒童受試者,則需審慎評估變更后的輔料種類和用量是否適用于兒童人群,是否會產生安全性風險。

3、品種特點:藥物結構/組分和制備工藝的復雜性也是評估中需考慮的重要因素。比如,相比于小分子化合物而言,高分子聚合物、合成多肽、多糖、生物來源提取物等結構/組分較為復雜的化合物發生工藝變更時,評估變更產生的影響可能相對困難,對于風險的把控能力相對較弱或者風險評估的不確定性較強。對于特殊制劑(脂質體、微球等),處方工藝變更產生的影響,可能無法僅通過藥學對比來證明,有些情況下須進行體內的橋接試驗和(或)必要的非臨床安全性試驗來綜合評估。此外,不同的給藥途徑,自身的安全風險度也不同,比如注射劑相比固體口服制劑需充分考慮無菌相關風險。

4、已有認知的局限性:臨床試驗期間藥學變更管理屬于藥品全生命周期管理的一部分,通常研究工作越系統、深入,積累的研究數據越充分,對于變更可能產生的影響評估越科學?;趧撔滤幩帉W研究循序漸進的一般規律,臨床研究期間對于產品的關鍵質量屬性的認知(如雜質譜研究、原料藥理化特性對制劑質量和體內行為的影響等)可能存在局限性,臨床試驗階段的變更研究也可能存在一定的局限性。對于某些潛在影響可能較大、有限數據難以評估其可能風險或者無法通過簡單藥學對比證明其前后質量一致的變更,基于風險考慮,建議將其作為重大變更,開展深入研究,累積更充分的數據。

總體而言,根據藥學變更對臨床受試者安全性、臨床試驗結果可銜接性影響的可能性大小,可將臨床期間的藥學變更分為重大變更和一般變更。重大變更是指經評估可能顯著影響臨床樣品的質量,進而可能對臨床試驗受試者的安全性或臨床試驗結果的可銜接性產生明顯影響的變更。申請人應當審慎地評估此類變更帶來的風險,并開展相關研究,以支持變更應用于臨床試驗樣品的制備。一般變更是指可能對臨床樣品的質量、臨床試驗的安全性以及試驗結果的可銜接性無明顯影響的變更,申請人可酌情開展相關研究。

三、原料藥變更研究

1、原料藥變更研究的一般原則

對于原料藥變更,需結合其對相應制劑質量的影響開展評估和研究。具體而言,需重點從變更對于原料藥關鍵理化特性和雜質行為等的影響展開。影響制劑性能的原料藥關鍵理化特性改變,可能導致試驗藥物在受試者體內行為的改變,進而影響變更前后臨床試驗結果(數據)的可銜接性,也可能增加受試者安全性風險;雜質種類和水平產生變化,可能增加臨床試驗預期/非預期不良反應的風險,給受試者帶來安全隱患。

1.1 關鍵理化特性

一般而言,原料藥的關鍵理化特性如晶型、粒度及分布、微觀形態、物料密度、溶解性等可能會對臨床試驗藥品質量產生影響。這些理化特性往往與原料藥最終純化(或成鹽、結晶)工藝、分離方式、干燥、粉碎、混合等操作步驟密切相關。某些情況下,待精制物料中雜質的顯著變化,也可能導致原料藥關鍵理化特性的改變。故相關工藝變更后,需基于風險評估對變更前后原料藥的關鍵理化特性進行對比,酌情進行穩定性研究,必要時重新進行結構確證。當變更后原料藥的關鍵理化特性存在改變時,則需充分評估其對制劑工藝(如:流動性、可壓性、混合均勻性、溶解性等)和制劑性能(如:口服固體制劑的溶出、崩解、含量均勻度等)的影響,根據風險評估結果開展研究,必要時還需考慮進行相應制劑體內橋接研究。

1.2雜質行為

一般而言,原料藥中的雜質種類和雜質水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。雜質通常來源于生產工藝(如溶劑、試劑和催化劑,起始物料引入和工藝副反應產生雜質)和自身降解等。原料藥生產場地、合成路線、合成工藝及控制、包裝及貯藏條件等的變化均可能導致雜質種類和水平的改變。申請人需要對比變更前后中間體或原料藥中雜質種類和水平,包括但不限于有關物質、殘留溶劑、元素雜質、潛在遺傳毒性雜質等,并酌情開展穩定性研究。所采用的雜質檢查方法應可有效地分離和檢測變更后樣品中的潛在雜質。原則上,臨床研究用樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;臨床研究樣品中潛在遺傳毒性雜質、毒性試劑、溶劑、金屬催化劑等殘留需符合相關指導原則(如:ICH M7/S9、Q3C等)的要求。如有例外,需提供相應的安全性支持依據。

2、原料藥變更分類舉例及研究

闡述了原料藥不同變更情況的研究思路和研究內容,并對常見變更進行了分類舉例:

2.1原料藥生產場地變更

原料藥生產場地變更是指臨床試驗用原料藥的生產和(或)包裝場地地址的變更。

原料藥生產場地變更時需對變更前后工藝路線、工藝操作、批量、生產設備等的差異進行對比,如伴隨生產場地變更的同時發生了這些變化,需綜合考慮這些變化對原料藥雜質種類或水平、關鍵理化特性的影響,酌情評估對制劑質量的影響。建議對場地變更前后的中間體和(或)原料藥進行全面質量對比,并酌情開展穩定性研究。如采用多個生產場地生產關鍵中間體或原料藥,需關注不同場地間樣品質量一致性。

2.1.1重大變更

包括但不限于:

  • 替換或增加生產場地(在早期臨床階段變更簡單化學合成小分子生產場地可除外)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 變更原料藥生產場地名稱及地址表述,但實際地址不變。

  • 在不改變原料藥質量標準、包裝及貯藏條件的前提下,變更原料藥包裝場地。

  • 原料藥生產工藝變更

原料藥生產工藝變更一般包括:生產路線變更(如:縮短、延長或改變生產路線等)、生產條件變更(如:物料、投料量、反應溫度、反應時間、攪拌時間、后處理方式、精制條件、干燥方式等)等。

此類變更可能會對原料藥雜質和理化特性產生影響。一般而言,越接近合成路線最后一步反應(限于形成或斷裂共價鍵的反應)的變更越可能影響原料藥質量,進而對相應臨床試驗藥品的性能和質量產生影響。在全面評估當前變更步驟雜質行為和分析方法適用性的情況下,可對比評估變更涉及到的中間體的質量,如無差異可認為等同,如存在差異需順延評估下一個中間體,直至認為等同。當發生此類變更時,需對發生變更的工藝步驟進行詳細評估和研究,對變更前后該步驟中間體及后續中間體和(或)原料藥進行全面對比,關注變更前后原料藥中雜質譜的分析(反應副產物以及新增毒性試劑、溶劑、催化劑等)、雜質轉化清除研究結果,必要時調整雜質控制策略。當最后一步反應步驟(限于共價鍵形成或斷裂的反應)、最后一步純化/成鹽及其后續工藝步驟發生變更時,需比較變更前后產物質量和原料藥質量,必要時還需通過比較原料藥變更前后生產的制劑產品的性能和質量來綜合評估該變更對臨床試驗藥品的整體影響,某些情況下還需考慮進行相應制劑體內橋接研究。

2.2.1生產路線變更

2.2.1.1 重大變更

包括但不限于:

  • 改變合成路線,并可能對原料藥雜質行為和關鍵理化特性等產生明顯影響。

  • 改變制備方式(如:化學合成與發酵工藝的替換,固相與液相多肽合成的替換等)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 將原起始物合成路線原封不動地納入原料藥生產中(延長原料藥合成路線)。

  • 生產條件變更

  • 重大變更

包括但不限于:

  • 可能對原料藥雜質行為和關鍵理化特性等產生明顯影響的生產工藝及參數變更。比如,可能影響原料藥質量的發酵工藝和提取工藝的變更(如菌種改變、提純原理改變);可能影響制劑體內行為的原料藥結晶條件、粉碎參數等的變化。

  • 改變無菌原料藥的滅菌工藝。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 不影響原料藥質量的溶劑、試劑、催化劑的刪減或用量調整。

  • 不影響原料藥質量的批量放大。

  • 原料藥質量標準變更

原料藥質量標準的變更一般包括檢查項目、分析方法和可接受限度的變更,這些變更可能會導致與質量相關的安全性風險識別能力或檢測能力的變化。一般而言,原料藥關鍵質量屬性分析方法的改變、刪減檢查項目或放寬限度,對原料藥質量控制的影響較大。分析方法改變時,需對方法變更前后檢測能力進行對比和驗證,如有必要,需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和(或)臨床試驗用樣品進行檢驗對比并重新評估安全性依據是否充分,原則上分析方法變更后檢測能力不應低于變更前。

創新藥研究早期階段對所開發品種的了解和認知有限,需注重檢驗數據的積累,在無充分數據支持的情況下,不建議刪減檢查項目或放寬超出安全性支持的限度。

2.3.1 重大變更

包括但不限于:

  • 刪減關鍵檢查項目(指與安全性、有效性和質量可控性相關的檢查項目)。

  • 放寬關鍵檢查項目的可接受限度。

  • 變更關鍵檢查項目分析方法(不同原理)(如:采用TLC法代替HPLC法測定有關物質,采用干燥失重代替殘留溶劑檢查)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 增加檢查項目(非安全性原因)。

  • 收緊可接受限度(非安全性原因)。

  • 分析方法改變(在已有的方法學驗證范圍內或新的方法驗證得出相當或更好的驗證結果)。

  • 包裝容器、貯藏條件變更

在創新藥早期開發階段,由于對化合物的認知尚不夠充分,可獲得的穩定性信息有限,通常會選擇較為保守的包裝和貯藏條件。隨著穩定性信息的積累以及對于原料藥認知的不斷豐富,會逐漸確定適宜的包裝和貯藏條件。

原料藥包裝的改變,可能會影響原料藥的穩定性。申請人需充分評估包裝變更可能對原料藥穩定性產生的負面影響,選擇適宜的考察指標開展新的穩定性試驗,并對包裝變更前后原料藥穩定性變化趨勢進行分析。對于非固態原料藥包裝的改變,還需考慮新包裝同原料藥的相容性問題。無菌原料藥還需考慮包裝密封性問題。

貯藏條件的改變,尤其是放寬貯藏條件,可能會影響原料藥的穩定性,故一般需提供充分的穩定性數據,以證明變更貯藏條件后對原料藥無負面影響。

2.4.1 重大變更

包括但不限于:

  • 變更后的包裝可能同原料藥(一般為非固體原料藥)發生相互作用。

  • 由于安全性原因嚴格貯藏條件或使用保護性能更佳的包裝材料/容器。

  • 變更為保護性能下降的包裝材料或容器。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 變更后的包裝可提供相同或更好的保護(非安全性原因)。

  • 其他

對于復雜分子(如:合成多肽、小分子核酸等)、復雜工藝(如:發酵類、生物來源提取物類等)原料藥的變更,其對臨床樣品的潛在影響的體外評估手段可能有限,需在遵照本指導原則研究思路的基礎上,結合產品自身特點開展充分的風險評估及變更研究工作,以獲得更多的變更支持性數據。

四、制劑變更研究

1、制劑變更研究的一般原則

對于制劑變更,需重點從變更對于藥物的制劑性能、安全性相關指標的影響來展開評估和研究。制劑性能發生改變,可能導致試驗藥物在受試者體內行為的變化,進而影響變更前后臨床試驗結果的可銜接性,也可能增加受試者安全性風險;雜質種類和水平或其他安全性相關指標(如注射劑的無菌、細菌內毒素、可見異物、不溶性微粒等)產生變化,可能增加臨床試驗預期/非預期不良反應的風險,給受試者帶來安全隱患。

1.1制劑性能

藥物的制劑性能是指為達到預期用途,所具備的制劑學特性組合。制劑性能是原料藥理化性質、處方設計、輔料功能性、生產工藝、包裝等多方面綜合作用的結果。

不同劑型的制劑性能可以不同的指標來表征。例如,口服固體制劑(如片劑等)可評價指標包括硬度、崩解時限、溶出度/釋放度、含量均勻度等;注射劑可通過復溶時間、分散時間、粒度及粒度分布、微觀形態等指標來表征;半固體制劑(如軟膏劑、凝膠劑、栓劑等)可通過原料藥晶型及粒度、黏度、含量均勻度、體外釋放度和(或)體外透皮試驗等指標來表征。

一般而言,變更制劑劑型、規格、處方、生產工藝、包裝和貯藏條件等都有可能會對制劑性能產生影響,在變更研究中需結合藥物性質、劑型特性、處方工藝特點以及變更的具體情況評估變更對制劑性能可能產生的影響,根據風險評估結果,選擇適宜的制劑性能相關指標開展變更支持性研究,必要時還需考慮進行制劑體內橋接研究。

1.2安全性相關指標

1.2.1 雜質行為

雜質種類和雜質水平是影響臨床試驗藥品安全性的重要因素。制劑的雜質通常來源于原料藥和輔料引入雜質、外來物遷移(生產組件、包裝相容性雜質)以及降解雜質,而降解雜質可包括原料藥的降解雜質,原料藥與輔料和(或)內包材的相互作用雜質。制劑雜質研究需重點關注制劑工藝和貯藏過程中的降解雜質。

一般而言,制劑生產場地、處方、生產工藝、包裝和貯藏條件等的變化均可能導致雜質種類和水平的改變。需結合藥物性質、劑型特性和處方工藝特點分析評估具體變更內容是否可能引起雜質行為的變化(比如引入新雜質、導致新的降解趨勢等),對比變更前后制劑中間體和(或)終產品中的雜質種類和水平,包括但不限于有關物質、異構體、殘留溶劑(如適用)、潛在遺傳毒性雜質等,并酌情開展制劑穩定性研究。所采用的雜質檢查方法應能對變更后樣品中的潛在雜質進行有效地分離和檢測。原則上,臨床研究用樣品的雜質水平不得超出動物安全性試驗數據所支持的相應雜質的水平;臨床研究用樣品中殘留溶劑(如適用)、潛在遺傳毒性雜質需符合相關指導原則(如:ICH Q3C、M7/S9等)的要求。如有例外,需提供相應的安全性支持依據。

1.2.2其他安全性相關指標

對于注射劑、吸入制劑、植入劑等而言,還需關注變更對其他制劑安全性相關指標的可能影響,如無菌、細菌內毒素(或熱原)、不溶性微粒(真溶液型注射劑)、可見異物(真溶液型注射劑)、滲透壓摩爾濃度(注射劑)等。需確保變更后產品的相關指標仍符合安全性要求。

2、制劑變更分類舉例及研究

闡述了制劑不同變更情況的研究思路和研究內容,并對常見變更進行了分類舉例:

2.1制劑生產場地變更

制劑生產場地變更是指臨床試驗用制劑的生產和包裝場地地址的變更。

制劑生產場地變更需關注不同場地間處方、生產工藝、生產設備、批量等的差異。如伴隨生產場地變更的同時發生這些變更,需綜合評估如上變更對制劑性能、雜質行為和其他安全性相關指標的影響,選擇適宜的制劑性能相關指標、安全性相關指標對場地變更前后產品進行全面質量對比,并酌情開展穩定性研究。如采用多個生產場所生產制劑中間體或制劑終產品,需關注不同場地間樣品質量一致性。

無菌制劑生產場地變更原則上不得降低產品的無菌保證水平。

2.1.1重大變更

包括但不限于:

  • 增加或替換生產場地(早期臨床階段,采用常規處方工藝的普通口服制劑可除外)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 變更制劑生產場地名稱及地址表述,但實際地址不變。

  • 非安全性原因刪除生產場地。

  • 在不改變制劑質量標準、包裝及貯藏條件的前提下,新增/替換/刪除包裝場地。

  • 處方變更

制劑處方(包括附帶專用溶劑的處方)變更一般包括:輔料供應商/型號/級別、輔料種類、輔料用量變更。

此類變更可能會影響輔料功能性或制劑過程物料的可加工性進而影響制劑性能,也可能引入新的雜質或其他安全性隱患進而影響受試者安全性。以口服固體制劑為例,如改變填充劑的粒度,可能會影響混合物料的流動性和混合均勻性,甚至引起混合物料發生分層,從而影響產品含量均勻度;改變某些功能性輔料(如聚山梨酯等表面活性劑)的型號或用量,可能會改變制劑溶出行為,從而改變藥物的體內行為,影響受試者安全性或臨床試驗結果的前后可銜接性;對于處方變更涉及使用新輔料、常見輔料的新用途、常見輔料的超常規用量時,還應關注輔料種類/用量安全性、輔料所引入雜質或其他因素的安全性。

發生此類變更后,需結合藥物性質、劑型特性以及是否涉及關鍵輔料變更(對溶出、釋放或體內吸收起關鍵作用的輔料)評估變更對制劑的影響,必要時重新開展原輔料相容性研究,選擇適宜的制劑性能相關指標、安全性相關指標對處方變更前后產品進行全面質量對比,酌情開展穩定性研究,必要時還需結合臨床試驗方案開展相應的配伍穩定性研究(如適用)。在藥學對比研究結果顯示制劑質量存在顯著差異,或僅通過藥學比較研究無法評估變更對制劑質量的潛在影響時,需結合當前臨床階段以及臨床試驗方案考慮制劑體內橋接研究和(或)非臨床安全性研究。

對于附帶專用溶劑的處方變化,需結合其對配伍后制劑質量的影響進行相關考察。

2.2.1重大變更

包括但不限于:

  • 可能對制劑質量產生明顯影響的處方變化(比如關鍵輔料種類/型號/用量的顯著變化等)。

  • 變更(包括替換或增加)注射劑附帶專用溶劑處方組成。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 在對穩定性無不良影響的情況下,增加、刪除或替換著色劑或矯味劑種類或用量。

  • 增加非功能性片劑包衣。

  • 調整非功能性片劑包衣組成。

  • 輔料工藝及控制變更

此類變更包括:輔料制備工藝變更(針對新輔料)、質量標準變更。

新輔料制備工藝發生變更時,可參考原料藥變更評估和研究原則,進行變更支持性相關研究。

2.3.1重大變更

包括但不限于:

  • 變更可能影響制劑性能的輔料內控標準(如輔料粒度及分布影響制劑體外溶出時)。

  • 新輔料的制備工藝、質量標準發生相關變更(可參考原料藥相應部分重大變更舉例)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 新輔料的制備工藝、質量標準發生相關變更(可參考原料藥相應部分一般變更舉例)。

  • 生產工藝變更

制劑生產工藝變更一般包括:變更制劑生產工藝(如工藝原理、工藝操作、工藝參數等)、變更制劑生產過程控制方法及限度(如:中間體質量標準、過程檢驗項目等)、變更生產設備、變更生產規模等。

此類變更可能會對產品制劑性能、雜質行為和其他安全性指標產生影響,影響程度與制劑生產工藝的復雜程度、變更是否涉及與產品質量相關的關鍵步驟工藝等相關。以注射劑的混合步驟為例,對于藥物理化性質穩定的真溶液,生產過程中原輔料加入次序和混合參數(速度、時間和溫度)對藥品質量的影響較小,變更相關參數引入的質量風險較低;但對于特殊注射制劑,如脂肪乳、膠束、脂質體等,原輔料的加入順序和混合參數可能與制劑微觀結構的形成、制劑的性能及穩定性密切相關,變更相關工藝參數引入的質量風險較高。

發生此類變更時,需根據藥物性質、劑型特性(品種特點)以及變更是否涉及制劑生產工藝的關鍵環節或重要參數,選擇合適的指標全面對比評估工藝變更對制劑性能的影響,必要時還需考慮進行變更前后制劑體內橋接研究。如生產工藝變更引起制劑雜質行為的變化,需分析原因,評估已有分析方法的適用性,評估并更新雜質的安全性依據,酌情開展穩定性研究,必要時還需結合臨床試驗方案開展相應的配伍穩定性研究。

2.4.1重大變更

包括但不限于:

  • 改變工藝原理(如干法制粒和濕法制粒的替換)。

  • 變更關鍵步驟工藝操作或參數(比如滅菌方式和參數改變)。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 在不影響制劑質量的前提下,微調工藝參數。

  • 不影響制劑質量的批量放大。

  • 在對體內行為無潛在影響的前提下(如新形狀速釋片產品的溶出曲線與舊產品相似),改變速釋片形狀(如圓形變為橢圓形)。

  • 制劑質量標準變更

制劑質量標準的變更一般包括檢查項目、分析方法和可接受限度的變更,這些變更可能會導致與質量相關的制劑性能、安全性風險識別能力或檢測能力的變化。通常與制劑性能、雜質行為和其他安全性指標相關的檢測項目的增加/刪減、檢測方法的改變、限度的放寬,對制劑質量控制的影響較大。分析方法改變時,需對方法變更前后檢測能力進行對比研究,如有必要,需采用新舊方法對動物安全性試驗用樣品和(或)臨床試驗用樣品進行檢驗對比,并重新評估雜質安全性依據是否充分,原則上分析方法變更后檢測能力不應低于變更前。

創新藥研究早期階段對所開發品種的了解和認知有限,需注重檢驗數據的積累,在無充分數據支持的情況下,不建議刪減檢查項目或放寬超出安全性支持的限度。

2.5.1重大變更

包括但不限于:

  • 刪減關鍵檢查項目。

  • 放寬安全性、制劑關鍵性能相關檢測項目的可接受限度(如,放寬雜質限度、放寬溶出度限度)

  • 改變關鍵檢查項目的分析原理(如,NIR代替HPLC測定含量)

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 收緊可接受限度(非安全性原因)。

  • 增加檢查項目(非安全性原因)。

  • 分析方法改變(在已有的方法學驗證范圍內或新的方法驗證得出相當或更好的驗證結果)。

  • 包裝容器系統變更

制劑包裝容器系統的變更包括:包裝類型變更、來源/材質/規格(包括尺寸、形狀)變更等。

制劑包裝容器系統是制劑重要組成部分,通常起保護藥物的功能,如避光、避濕、避免污染(微生物侵入)等,部分還具備遞送藥物功能(如吸入制劑的包裝容器系統等)。變更制劑包裝容器系統可能會影響包裝系統功能性和制劑穩定性。影響程度與藥物性質、制劑的給藥途徑、劑型處方工藝特點、制劑包裝容器系統預期功能以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性相關。原則上,制劑包裝容器系統的變更不應給制劑帶來負面影響。

制劑包裝容器系統變更時,需充分評估變更后包裝容器系統的功能性變化(保護藥物功能和遞送藥物功能)以及藥物和包裝材料之間相互作用的可能性。選擇適宜的指標對新包裝容器系統功能性、制劑穩定性進行考察,如遞送藥物功能評價指標,可考慮如遞送劑量均一性、空氣動力學粒度分布、可抽取體積等。多劑量包裝產品酌情開展使用中穩定性研究。對于無菌制劑(如注射劑、吸入制劑等),還需關注變更包裝容器系統可能引起的包裝密封性變化風險。

2.6.1重大變更

  • 變更后的包裝容器系統可能影響給藥或遞送劑量準確性(如定量吸入器的閥門或驅動器的改變)。

  • 變更為保護性能下降的包裝容器系統。

  • 變更后的包裝可能同制劑發生相互作用。

  • 由于安全性原因使用保護性能更佳的包裝容器系統。

  • 一般變更

包括但不限于:

  • 變更后的包裝容器系統可提供相同或更好的保護(非安全性原因)。

  • 貯藏條件變更

在創新藥早期開發階段,可獲得的制劑穩定性研究數據十分有限,通常會選擇較為保守的貯藏條件。隨著穩定性數據的積累以及對于制劑認知的不斷豐富,會逐漸確定更為適宜的制劑貯藏條件。

制劑貯藏條件的改變,可能會影響制劑的穩定性,故一般需提供充分的穩定性數據,以證明變更貯藏條件后對制劑產品無負面影響。

2.7.1重大變更

包括但不限于:

  • 由于安全性原因嚴格貯藏條件。

  • 其他變更

  • 劑型和規格變更

劑型變更可能對產品安全性和質量產生較顯著的影響,通常應視為重大變更。

對于早期臨床階段采用常規處方工藝生產的普通口服制劑,按照原規格處方等比例變化設計的新增規格,如制劑性能、安全性相關指標及穩定性未發生明顯變化,可視為一般變更,否則應視為重大變更;但對于脂質體、氣霧劑、透皮貼劑、緩控釋制劑等特殊制劑而言,規格變更對制劑的影響風險較高,通常應視為重大變更。

劑型、規格發生變更時,通常伴隨著處方、工藝的變更??傮w上劑型、規格變更研究思路與處方工藝變更類似。

2.8.2其他

對于特殊制劑(如,定量吸入至肺部的氣霧劑和粉霧劑、非均相無菌制劑、緩控釋制劑等)、特殊工藝和復雜工藝、非常規滅菌工藝的藥學變更,其對臨床樣品的潛在影響的體外評估手段可能有限,需在遵照本指導原則研究思路的基礎上,結合產品自身特點開展更充分的變更研究工作,獲得更多的變更支持性數據。

參考文獻:
1、已上市化學藥品生產工藝變更研究指導原則(2017)。
2、Post-approvalChanges to Drug Substances Guidance for Industry,美國
3、Guidelineon the requirements to the chemical and pharmaceutical quality documentationconcerning   investigational medicinalproducts in clinical trials,歐盟
4、GuidanceDocument for Clinical Trial Sponsors: Clinical Trial Applications,加拿大
5、INDs forPhase 2 and Phase 3 Studies Chemistry, Manufacturing, and Controls Information,美國
6、《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則(一)》(2008
7、ICH Q1、Q3、Q6、Q11、M7
8、《創新藥藥學研究的階段性考慮》
9、《創新藥藥學研究的特點及技術考慮》
10、《新藥I期臨床試驗申請技術指南》
11、《創新藥(化學藥)III期臨床試驗指南藥學研究信息指南》
12、國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告(2019年第56號)



附件2

《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(征求意見稿)》起草說明


為貫徹落實國務院《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發【201544號文)、兩辦《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》的有關要求,進一步配合《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》中關于創新藥相關政策貫徹實施,化藥藥學一部起草了《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則(征求意見稿)》,現將相關情況說明如下:

一、起草過程

在前期調研的基礎上,結合國內外化學創新藥臨床試驗期間藥學變更的相關法規和技術指南、國內化學創新藥申報現狀,化藥藥學一部組織起草了《創新藥(化學藥)臨床試驗期間藥學變更技術指導原則》初稿,征求了外部專家意見,并且在部門內部先期進行了討論和完善。后于20199月和12月兩次組織國內外近二十家創新藥研發代表性企業對初稿的大綱、撰寫思路、主要內容等相關問題進行了深入交流,并對指導原則的基本行文用語進行了規范,依據會議共識形成了修改稿。

20206月我部部門技術委員會對上述修訂稿進行了審核,經完善形成了征求意見稿。

二、主要內容

本指南主要分為四部分,包括概述、藥學變更評估一般原則、原料藥變更研究、制劑變更研究等內容。

第一部分介紹了創新藥研發一般規律、本指導原則的適用范圍等。

第二部分介紹了創新藥藥學變更評估的一般原則。

第三部分介紹了原料藥變更研究的一般原則、原料藥變更分類舉例及研究思路。

第四部分介紹了制劑變更研究的一般原則、制劑變更分類舉例及研究思路。

三、需要說明的問題

本技術指導原則的起草,基于當前《藥品注冊管理辦法》的要求,借鑒了國內外相關法規和指導原則,在遵循化學創新藥開發規律的基礎上,重點闡述了當前對化學創新藥臨床試驗期間藥學變更評估原則、研究思路和研究內容,并對常見重大及一般變更進行了舉例。申請人在進行藥學變更研究時,可參考本指導原則并結合品種特點和變更具體情形開展評估和研究。

為更好地理解本指南內容,需說明以下問題:

1、考慮到創新藥藥學研究的階段性、藥學變更的多樣性和復雜性,本指導原則僅對常見的重大和一般變更進行了舉例。對于未明確列出的其他變更形式,申請人可參考本指導原則評估原則和研究思路,根據變更具體情形開展工作。

2、關于重大變更的考慮:本指導原則中重大變更是指經評估可能顯著影響臨床樣品的質量,進而可能對臨床試驗受試者的安全性或臨床試驗結果的可銜接性產生明顯影響的變更。有些情況下,藥學變更可能對變更前后臨床試驗結果的可銜接性產生影響,進而增加后續臨床試驗受試者的安全性風險。

3.國家藥監局已頒布了《新藥I期臨床試驗申請技術指南》和《創新藥(化學藥)III期臨床試驗藥學研究信息指南》,本指導原則中涉及的相關內容可參考以上指南。

附件3 征求意見反饋表

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謝艷麗






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