第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

IL-12/IL-23抑制劑在炎癥性腸病中的臨床進展

IL-12/IL-23抑制劑在炎癥性腸病中的臨床進展

炎癥性腸?。↖BDs)是免疫介導的慢性炎癥性疾病,包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩?。–D)。IBD是由環境,微生物和遺傳因素之間復雜的相互作用所導致,從而產生異常的免疫反應,導致腸道炎癥?,F已經描述了許多驅動炎癥的途徑,并且在單個患者中可能不同的途徑占主導地位。

IL-23途徑通過促進病理性Th17反應在IBD發病機理中起關鍵作用。靶向IL-23可有效治療IBD。Ustekinumab是靶向IL-12 / 23共有p40亞基的單克隆抗體,現已被批準用于治療中度至重度CD和UC。

特定的IL-23p19拮抗劑正在開發中,mirikizumab和risankizumab的II期臨床試驗結果令人鼓舞,突顯了IL-23靶點的治療潛力。

當前,有幾種用于IBD治療的治療選擇,包括靶向腫瘤壞死因子(TNF)-α,整聯蛋白受體和白介素(IL)細胞因子的生物制劑,以及靶向Janus激酶(JAKs)的小分子。治療的選擇取決于許多因素,包括疾病相關的特征,患者和醫生的偏愛以及付款人所指示的可用性。

多項證據支持將IL-23阻斷作為IBD的治療策略。遺傳研究表明,人IL-23受體(IL-23R)的多態性與CD相關。此外,ustekinumab是針對IL-12和IL-23的人免疫球蛋白(Ig)G1 kappa單克隆抗體,可有效治療中度至重度活性CD和UC,慢性斑塊狀牛皮癬和銀屑病關節炎。然而,IL-23的特異性阻斷可能更為有利。IL-23促進T輔助細胞向Th17和Th1細胞分化,并促進促炎細胞因子的分泌。

迄今為止,正在進行一些旨在確定選擇性IL-23抑制劑的功效和安全性的試驗(表1)。risankizumab和brazikumab治療CD的誘導試驗已經完成,并取得了令人鼓舞的結果,并且其他幾種藥物也在開發中,包括guselkumab,tildrakizumab,mirikizumab和PTG-200。

IL-23通路的重要性

IL-23是一種促炎性細胞因子,由兩個亞基組成,一個獨特的p19亞基和一個與IL-12共有的p40亞基,主要由腸上皮中的巨噬細胞和樹突狀細胞產生。IL-23是IBD發病機理中必不可少的細胞因子,因為它在Th17細胞的分化和成熟中起著重要的作用,介導炎癥的發生和維持,所以成為一個十分有潛力的靶點。激活的Th17細胞產生多種促炎細胞因子,包括IL-17A,IL-17F,IL-6,IL-22,TNF-α和粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)。有證據表明,與IL-12相比,IL-23是腸道炎癥的主要誘因。首先,在結腸炎的動物模型中,抗IL-23p19抗體的可以通過下調多種結腸炎性細胞因子和趨化因子來誘導轉基因小鼠的緩解。其次,抗CD40全身性炎癥依賴于IL-12,而腸內炎癥和IL-17的產生因IL-23而增強。最后,在全基因組關聯研究中,IL-23R基因已與IBD關聯。IL-23炎癥反應的相對選擇性使其成為有吸引力的治療靶標。

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圖1. 白細胞介素(IL)-23和IL-12軸在炎癥性腸病的發病機理

Ustekinumab
Ustekinumab是一種人IgG1單克隆抗體,靶向IL-12和IL-23共有的p40亞基。Ustekinumab由楊森公司開發,并在CD中的療效和安全性已在UNITI III期試驗計劃(NCT01369329,NCT01369342,NCT01369355)中進行了評估,該研究由兩個設計相同的誘導研究,UNITI-1和UNITI-2組成。在UNITI-1中,6周內在130 mg組中有34.3%(84/245)的患者和在6 mg / kg組中有33.7%(84/249)的患者實現臨床應答。在UNITI-2中,在第8周時,接受ustekinumab治療的患者有20.6%(32/155)發生內鏡下應答,相比之下,使用安慰劑的患者只有13.4%(13/97)(p = 0.144)。
3月12日,強生公司在華制藥子公司西安楊森有限公司宣布,用于皮下注射的烏司奴單抗注射液及用于靜脈輸注的烏司奴單抗注射液(靜脈輸注),獲得中國國家藥品監督管理局批準,適用于對傳統治療或腫瘤壞死因子α(TNFα)拮抗劑應答不足、失應答或無法耐受的成年中重度活動性克羅恩?。–D)患者。在國內潰瘍性結腸炎(UC)依然未獲批。
Risankizumab
Risankizumab是抗IL-23p19的人類IgG1單克隆抗體,在中度至重度CD的II期隨機對照試驗(NCT02031276)中,研究了抗IL-23p19的人源化IgG1單克隆抗體risankizumab(ABBV066 / BI655066)的療效和安全性(NCT02031276)。與安慰劑相比,使用risankizumab治療的患者實現了臨床緩解(CDAI<150)(30.5%vs 15.4%;p = 0.0489),內鏡緩解(對于單純性回腸炎,CDEIS≤4或≤2)(17%vs 3%;p = 0.0015)。在安全性方面,最常見的不良事件是關節痛,頭痛,腹痛,鼻咽炎,惡心和發熱。在8%(9/108)的患者中檢測到了抗藥抗體;它們的存在主要是短暫的,并且使用藥物耐受性檢測未檢測到中和抗體。
Brazikumab
Brazikumab是針對IL-23p19的人IgG2單克隆抗體。在IIa期隨機,安慰劑對照試驗(NCT01714726)中評估了brazikumab在CD中的療效和安全性,主要結局是第8周的臨床應答(CDAI與基線相比降低了150或≥100點)。在第8周時,與安慰劑相比,接受brazikumab治療的患者有更高的臨床應答(49.2%vs26.7%;p = 0.01)。在安全性方面,brazikumab的安全性與安慰劑相似。
Briakinumab
Briakinumab是一種完全人源化的單克隆IgG1抗體,可阻斷IL-12和IL-23的IL-12p40亞基。在多中心,隨機,安慰劑對照,雙盲,IIa期臨床試驗中,對79名中度活動性CD患者進行了評估Briakinumab的安全性和耐受性。7周后,與安慰劑相比,使用3 mg / kg的Briakinumab治療所產生的臨床應答率更高(75%vs 25%,p = 0.03)。接受Briakinumab的患者最常報告的AEs是上呼吸道感染(20.7%),惡心(17.3%),腹痛(14.3%)和頭痛(14.3%)。
Mirikizumab
Mirikizumab(LY3074828)是針對IL-23p19的完全人源化單克隆抗體。在一項II期,雙盲,隨機,安慰劑對照試驗中,將249例常規治療失敗的中度至重度UC(MCS 6-12,MES≥2)患者隨機分組,評估其療效與安全性。
Guselkumab
Guselkumab(CNTO1959)是另一種靶向IL-23 p19亞基的人源化單克隆抗體,目前已被批準用于中度至重度斑塊狀牛皮癬的治療。目前正在招募一項II / III期,隨機,雙盲,安慰劑,平行組,多中心試驗,以評估guselkumab在中度至重度活動性CD(NCT03466411,GALAXI)患者中的療效和安全性。目前尚無IBD患者中guselkumab的安全性數據,但牛皮癬和牛皮癬性關節炎患者的安全性數據未顯示主要AE。最常見的不良事件包括鼻咽炎和其他上呼吸道感染。
Tildrakizumab
Tildrakizumab(MK3222)是針對IL23p19的人源化IgG單克隆抗體。CD或UC數據現無。
PTG-200(JNJ-67864238)
PTG-200是一種口服肽,設計用于在胃腸道組織中局部起作用,并通過選擇性拮抗IL-23受體(IL-23R)在功能上阻斷IL-23通路。目前正在招募一項II期,多中心,隨機,安慰劑對照試驗,以評估PTG-200在中度至重度活動性CD(NCT04102111,PRISM)參與者中的療效和安全性。
總結

其實隨著臨床研究進展中藥物的不斷發現,IBD的生物制劑的應用從英夫利西單抗,到阿達木,再到西安楊森今天上市的喜達諾,然后是最近武田剛剛上市的維得利珠單抗。就IL23/IL12抗體而言,最新文獻其實表明單獨阻斷IL23p19的功能要好于阻斷p40亞基,可能原因是由于IL12也與CD40介導的抗炎功能相關。在劑型方面,皮下注射應該會成為今后的主流市場,并且偏向于長效制劑。

但其實只盯著生物制劑管線,那就可能被降維打擊了,最近JAK通路不斷發力,多家JAK制劑進入關鍵臨床試驗,雖然還只是在特異性皮炎或銀屑病上。UC方面輝瑞托法替尼獨領風騷,CD藥物我個人認為需要TYK2這個靶點進行突破。包括PD-1,NKG2D等等新型的治療靶點,都將對現有格局形成沖擊。

風總會來的,風也總會停。

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