第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

單克隆抗體技術簡史及經典藥物

單克隆抗體技術簡史及經典藥物

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1975年Georges K?hler和 César Milstein成功發明雜交瘤技術,奠定了單克隆抗體藥物發展的基礎(文獻1),并因此獲得1984年諾貝爾獎。

短暫的鼠源單克隆抗體時期
1986年第一個鼠源單克隆抗體藥物Muromonab‐CD3(orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批準上市。但是因為免疫源性強,產生人抗小鼠抗體(human anti‐murine antibodies ,HAMA), 導致藥物快速清除,半衰期只有幾個小時到十幾個小時,而且抗藥物的IgE抗體引起致命的過敏反應。因而,單克隆抗體很快進入了人源化改造的時期。
人源化改造--嵌合體抗體時期

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單抗人源化(圖片源于文獻6)

嵌合體抗體(命名:-ximab/-昔單抗)

1986年來自于MRC(Medical Research Council)的科學家P T Jones, P HDear, J Foote, M S Neuberger, G Winter,開發了嵌合體抗體技術(文獻2),將小鼠含CDR的可變區移植到人抗體框架上,形成嵌合體抗體,保留CDR區的抗原結合能力,又降低了鼠源成分到30%左右,大大降低了免疫源性,產生更好的半衰期,降低過敏反應。
經典藥物
  • Abciximab/REOPRO?,來自于Isu Abxis,是GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑,1993年12月份被FDA批準用于經皮冠狀動脈介入治療(PCI)過程中預防心臟缺血并發癥
  • Rituximab/RITUXAN?/MABTHERA?/利妥昔單抗(美羅華),來自于Roche/Genentech,靶向于CD20的單克隆抗體,通過抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)和補體依賴的細胞毒作用(CDC)殺傷腫瘤B細胞。于1997年11月26日獲FDA批準上市,用于治療非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病以及其他非腫瘤疾病
  • Basiliximab/SIMULECT?/巴利昔單抗/別名舒萊/巴西單抗,來自于諾華,靶向CD25(IL-2Rα)抗體,1998年獲批,適應癥急性器官移植排斥反應
  • Infliximab/REMICADE?/英夫利昔單抗/類克,來自于Janssen?Biotech ,TNF-a阻斷劑,1998年批準,用于克隆氏癥,?類風濕性關節炎,?強直性脊椎炎及牛皮癬關節炎等風濕性疾病
  • Cetuximab/ERBITUX?/西妥昔單抗/爾必得舒/愛必妥,來自于默克,EGFR抗體,2004年批準,用于結腸癌等EGFR陽性腫瘤
人源化抗體(命名:-zumab/-珠單抗)
嵌合體抗體進一步的發展是人源化單抗,此時只保留鼠源的CDR區,鼠源成分降低到10%左右。這個階段誕生了大量今天仍是臨床治療主力的藥物,如大名鼎鼎的Pembrolizuma/ Keytruda?帕博利珠單抗,Roche/Genentech的trastuzumab / HERCEPTIN/曲妥珠單抗,bevacizumab / AVASTIN /貝伐珠單抗,抗過敏的omalizumab / XOLAIR / 奧馬珠單抗,因治療新冠CRS而聞名的Tocilizumab / Actemra? 托珠單抗等。
經典藥物
  • daclizumab ZENAPAX? 達利珠單抗/賽尼哌注射液,Roche,1998年美國上市,靶點:CD25,適應癥:移植排斥反應。
  • palivizumab SYNAGIS? 帕利珠單抗,MedImmune/阿斯利康,1998年批準,用于預防小兒呼吸道合胞病毒(RSV)感染。
  • trastuzumab HERCEPTIN? 曲妥珠單抗,Roche/Genentech,1998年獲批,HER2陽性晚期轉移性腫瘤新輔助靶向治療的“金標準”,是HER2陽性轉移性乳腺癌一線治療藥物,同時也是HER陽性轉移性胃癌的標準治療藥物。
  • alemtuzumab CAMPATH?MABCAMPAT? 阿侖珠單抗,賽諾菲(法國),拜耳(德國),2001年獲批,靶點CD52,通過補體依賴的細胞毒作用(CDC)和抗體依賴的細胞毒作用(ADCC)殺傷腫瘤細胞。
  • omalizumab XOLAIR? 奧馬珠單抗,諾華,靶向IgE,2003獲批,適應癥:中至重度過敏性哮喘等。
  • bevacizumab AVASTIN? 貝伐珠單抗,羅氏,靶向VEGF,2004獲批,抗腫瘤血管,適用于各類腫瘤。
  • natalizumab TYSABRI?/ANTEGREN? ,那他珠單抗,愛爾蘭Eian和美國Biogen Idec,α4整合素20045月獲批,適應癥治療多發性硬化和克羅恩病,副作用發生罕見不良反應“進行性多灶性白質腦病”(progressive multifocal),曾被要求退市,后因臨床需要重新被使用。
  • ranibizumab LUCENTIS? 雷珠單抗注射溶液,Genentech和諾華,靶向VEGF-A,2006上市,適應癥:糖尿病視網膜病變。
  • eculizumab SOLIRIS ? 依庫珠單抗,Alexion,靶向補體C5,2007年獲批,治療成人和兒童陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)和非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)。
  • certolizumabpegol CIMZIA? ,賽妥珠單抗,靶向TNFa,2008批準,用于克羅恩病,風濕性關節炎。
  • TocilizumabActemra? 2010 托珠單抗,靶向IL-6R,2010年批準,類風濕性關節炎?,F研究用于各種原因引起的細胞因子風暴。
  • Pembrolizuma/ Keytruda?帕博利珠單抗/可瑞達/ /派姆單抗,著名的K藥,不用多說了。
全人源單抗(命名:-umab)的時代
全人源的兩條技術途徑:人源化小鼠和噬菌體展示技術。
1994年來自于Cell Genesys(2007年Amgen收購)和GenPharm(1997年被Medarex收購)分別建立了HuMAb和 XenoMouse人源化轉基因小鼠平臺,結果分別發表在Nature Genetics(文獻4)和Nature(文獻3)。小鼠不再產生自己的小鼠抗體,產生人的抗體。
12年后,2006年的panitumumab/VECTIBIX?是第一個使用XenoMouse技術的全人源單抗產品。來自于人源化小鼠的單抗產品占了三期臨床的25%。
噬菌體表面展示技術 (phage display technolgoy) 制備傳統的人源化抗體過程復雜 ,費用昂貴 ,大量反復的實驗不可避免。隨著抗體工程的發展 ,建立在噬菌體外殼表達抗體片段的能力的基礎上的噬菌體顯示技術應運而生了 ,即用 PCR 技術從生物體內擴增出整套編碼人抗體的基因序列 ,克隆到噬菌體載體上 ,并以融合蛋白的形式表達到噬菌體表面 ,從而可以方便的利用抗原抗體特異性結合進行篩選、擴增。也就是說 ,它是用細菌克隆取代 B 細胞克隆來表達各種抗體組份的。此項技術的建立 ,不僅不需要細胞融合 ,甚至不經過免疫動物 ,利用抗原直接從庫中篩選出所需基因 ,這是人源抗體制備技術的重大突破。

全人源抗體獲批藥物非常多,舉幾例,不再一一列舉。

  • Nivolumab納武利尤單抗Opdivo 歐狄沃/O藥/納武單抗/靶向PD1/BMS
  • adalimumab/HUMIRA?/TRUDEXA? 2002 阿達木單抗/靶向TNFα/艾伯維
  • panitumumab/VECTIBIX? 2006 帕尼單抗/靶向EGFR/安進Abgenix
  • ustekinumab/STELARA? 2009 優特克單抗/烏司奴單抗/靶向IL-12/IL-23/楊森
  • ofatumumab/ARZERRA? 2009 奧法木單抗/靶向CD20/Genmab/諾華/GSK
  • canakinumab/ILARIS? 2009 卡那津單抗/靶向IL-1β/諾華
  • Denosumab/PROLIA?/XGEVA? 2010 地舒單抗/靶向RANKL//Amgen
  • ipilimumab/YERVOY? 2011 伊匹單抗/靶向CTLA-4/BMS
  • belimumab/BENLYSTA? 2011 貝利木單抗/靶向BLyS/GSK
  • daratumumab/DARZALEX/達雷妥尤單抗/靶向CD38/Janssen-Cilag
喵評:繼BiG專欄寫了腫瘤免疫治療簡史之后的第二部。把大家都知道的故事梳理了一下,難免有錯漏,敬請諒解指正。

參 考 文 獻


1.G K?hler, C Milstein, Continuouscultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity, Nature.1975 Aug 7;256(5517):495-7. doi: 10.1038/256495a0.
2.Jones PT, Dear PH, Foote J, Neuberger MS, Winter G:Replacing the complementarity-determining regions in a human antibody withthose from a mouse. Nature 1986; 321: 522–525
3.Lonberg N, Taylor LD, Harding FA, et al: Antigen-specifichuman antibodies from mice comprising four distinct genetic modifications.Nature 1994; 368: 856–859
4.Green LL, Hardy MC, Maynard-Currie CE, et al: Antigen-specific human monoclonal antibodies from miceengineered with human Ig heavy and light chain YACs. Nat Genet 1994; 7: 13–21.
5.葛彥,人源化抗體研制策略分析及應用研究,國外醫學免疫學分冊2004年第27卷第5期
6.Surjit Singh et al,Monoclonal Antibodies: A Review,Current Clinical Pharmacology, 2018, 13, 85-99

7.James D. Marks’et al, By-passing Immunization Human Antibodies from V-gene Libraries Displayed on Phage, J. Mol. Biol. (1991) 222, 581-597

2021年廣州制藥展

2021廣州醫藥原料藥輔料中間體獸藥包裝設備展覽會

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