第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

紅斑狼瘡藥物研發或迎來階段性收獲

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靶向類漿樹突細胞(pDC)成為治療SLE的潛力方向

近日,Viela Bio公司在美國風濕病學會上公布了VIB7734(ILT-7 mAb)在皮膚型紅斑狼瘡(CLE)的Ib期療效數據。本項研究(VIB7734.P1b.S1)共招募31例患者分為4組,患者在標準治療基礎上分別接受5/50/150mg,SC,Q4W,研究結果顯示,150mg組在降低IFN/pDC數/CLASI-A改善方面具有顯著優勢,無不良事件增加(73% vs. 67%)。

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表1.VIB774臨床研究概況

同樣靶向pDC的公司還有渤健,其在研的BIIB059為靶向血液樹突狀細胞抗原2(BDCA2)的全人源化IgG1單抗。在PhaseII-LILAC試驗中,招募具有皮膚表現的活動性SLE,患者接受BIIB059(450mg,SC,Q4W)治療,24周時疾病活躍關節總數的絕對改變量較安慰劑組降低3.4,達到主要終點,如下圖。


SLE與pDC的相關性

SLE是一種累及機體多個系統的自身免疫疾病,具體病因學不清楚,遺傳,免疫,內分泌及環境等多種因素參與疾病進程(皮膚型紅斑狼瘡相對局限,臟器損傷相對輕微)。美國患病率72.1-74.4/10萬,中國患病率居世界第二(70/10萬),約有患者100萬,女性發病風險是男性的10倍。由于SLE對器官造成的損傷往往是不可逆的,疾病的早期診治十分重要,但我國由于風濕免疫??葡鄬θ狈?,患者臨床表現異質性大,早期患者常因癥狀就診而散落于不同科室,早期診斷困難。另一方面,SLE治療藥物有限,常規用藥為糖皮質激素,治療不規范或患者依從性不好常導致疾病反復,系統損傷呈進行性加重。

50-75%的成人及高達90%的兒童SLE患者I-IFN調節基因呈上調,SLE患者循環系統pDC數量是降低的,炎性組織如皮膚/腎臟中pDC常被激活。ILT-7是pDC的表面Marker,而pDC則是產生IFNα最主要的細胞。pDC/IFN導致SLE發病的潛在機制如下:包含自體核酸的免疫復合物、中性粒細胞胞外誘捕網(NETs)等刺激pDC產生I-IFN,IFN一方面作用于多種免疫細胞,如T、B、Th17等,促進自身抗體的產生;另一方面,IFN與受體結合通過激活下游信號通路參與炎性反應。

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圖1. pDC/IFN導致SLE發生的潛在機制

已上市的SLE藥物

除傳統羥氯喹、糖皮質激素等,在過去60年中,貝利尤單抗 (BLys, GSK)是首個SLE領域獲批的生物制劑(2011,FDA),2017年皮下制劑上市,中國于2019年批準與常規治療聯用,治療常規治療下仍高疾病活動性且自身抗體陽性的成人患者,公布價格為1976元/120mg(推薦劑量10mg/kg,60kg成人單次注射價格為9880元)。聯合標準治療后,將達到SRI-4復合評分標準的比例提高9-14%。

*備注:以上數據來自FDA-Lable,其中試驗組均為Benlysta 10mg/kg+標準治療

繼貝利尤單抗后,另一款值得關注的國產創新藥將于近期獲批,來自于榮昌生物的RC18 (TACI-Fc,同時靶向BLyS/APRIL),臨床數據顯示,RC18聯合標準治療顯著提高SRI-4響應率,79.2% vs 32.0% (vs. placebo)。

盤點其他在研生物制劑

目前,除上述已經提到的靶點,還有如下一些靶點在研(包括但不限于)。

盡管目前一些藥物獲得了陽性數據,但很多同類靶點未能在臨床試驗中達到主要終點,包括熱門靶點BAFF,IFNR等。除藥物本身的原因,患者極大的異質性、研究者經驗的缺乏、伴隨藥物對試驗藥物的療效影響等都可能成為潛在的失敗原因。此外,不同試驗中所用的評價標準也不盡相同,不同復合指標也可能導致不同的試驗結果。

近年來,對SLE發病機制的認識及新療法的不斷出現,階段性的成果使該領域顯現出希望的微光,但臨床研發的難度依然不小,改善患者生存仍是當前面臨的巨大挑戰。

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