第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

特色原料藥巨星接力:從阿托伐他汀到阿哌沙班

特色原料藥巨星接力:從阿托伐他汀到阿哌沙班


全球重磅級藥物專利到期后,仿制藥物的快速發展帶來原料藥及中間體需求的爆發式增長,可追述到上世紀九十年代開始的奧美拉唑等產品,帶給印度制藥企業巨大的收益,并且形成了“特色原料藥”的概念和模式。

近年來,全球重磅級藥物中,排名靠前的部分基本被生物制品所“霸屏”;然而生物類藥物高昂的價格是一個重要因素。從數量上看,作為以化學合成為主的小分子類藥物,依然是全球用藥規模最大的主力產品。其中,新開發上市,并且銷售金額迅速增長成為重磅級規模的小分子藥物,依然是“群星璀璨”。

回顧歷史,從上世紀九十年代的奧美拉唑,到2003年后熱度持續時間最長的“他汀類”藥物,以及氯吡格雷、索非布韋、來那度胺,到當前的“替尼類”、“沙班類”等等“明星”產品不斷涌現。每個產品都引領著臨床用藥的重要方向,并且在專利到期后,通用名市場迅速放大,成為使用范圍更廣和生命力更為長久的藥物。其中規模超過上百億美金級別的代表產品當屬:阿托伐他汀、氯吡格雷,以及最新的阿哌沙班。

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2003~2019年全球重磅級小分子藥物重點產品

進入21世紀以來,我國制藥行業實力的快速提高,圍繞他汀類、普利類、沙坦類、培南類等產品,涌現出了海正藥業、華海藥業等一批特色原料藥代表型企業。隨著他汀類、沙坦類等“老一輩”經典的“特色原料藥”產品規模放大并逐漸褪去高附加值的特征,最新繼續涌現出如:“替尼”類、“沙班”類等明星級產品,成為新的“接班人”。

調節血脂對人類心血管疾病的預防和治療,是近30多年來全球的研究和應用熱點,降低膽固醇類藥物早已是全球市場銷售額最大的一個治療類別,"他汀類"藥物的問世,被稱為20世紀后期心血管類藥物發展史上的又一里程碑。從全球研究前沿來看,各種新的靶點和作用機理的研究如火如荼,但他汀類仍然是當前和未來較長時間的主力品種。特別是全合成類產品阿托伐他汀,成為全球仿制藥廠家的重點品種。


阿托伐他汀是由美國Warner-Lambert公司和輝瑞公司共同開發的他汀類血脂調節藥物,1997年在英國率先上市,是歷史上第一個單品種銷售額逾百億美元的藥品,并曾經連續7年保持在100億美元以上的銷售額;其專利在2009年陸續到期后,原研藥的銷售額迅速被仿制藥所替代,目前仍然是全球規模最大的降脂藥產品,其全球原料藥需求在上千噸的規模。

阿托伐他汀全球專利在2009年陸續到期后,我國原料和中間體迎來了高速發展時期,生產規??焖僭鲩L,出口產品結構上以中間體為主。出口規模在2009年之后迅速突破百噸,2011年達到200多噸,2014年突破600噸,2015年出口數量達到800多噸,2018年各種原料中間體合計出口突破1000噸,出口金額達到1億多美元,2019年基本持平。

雖然我國阿托伐原料中間體合計出口規模突破了1億美金,而且主要出口到印度,但與此對應,印度的阿托伐他汀僅API的出口規模達到了1.26億美金,制劑更是出口1.6億美金。該產品的規模上的發展潛力已經處于一個平穩期,對于我國企業未來的機會主要在挖掘向下游制劑發展,從提高產品附加值上尋找機會。


氯吡格雷是由Sanofi和BMS共同開發并獲批上市的口服抗凝藥,作用機理為通過抑制ADP誘導血小板凝集。1998年在美國和歐洲上市,商品名:“波立維”,上市第三年(2000年)銷售額即超過了10億美元,隨后一路飆升,成為又一個百億美金規模的藥物,其在急性冠狀動脈綜合征(ACS)等相關疾病治療領域占據著牢固的地位。


該產品的專利在2012年到期,全球通用名市場上,仍然是印度領先發展,2019年印度的制劑和原料合計出口規模為1.3億美金,2020年前9個月的出口規模接近1.2億美金。我國的出口主要集中在原料和中間體,但規模還較小,兩者合計3100多美金,未來還有較大增長空間。


從同類產品方面看,氯吡格雷目前主要的競爭替代產品是:替格瑞洛。替格瑞洛是英國阿斯利康(AstraZeneca)公司研發的一種新型的、具有選擇性的小分子抗凝血藥,與噻吩并吡啶類藥物不同,替卡格雷對P2Y12 受體是可逆抑制劑(氯吡格雷等噻吩并吡啶類藥物是與血小板不可逆結合),停藥后迅速恢復血小板功能,所以對于那些需在先期進行抗凝治療后再行手術的病人尤為適用。該產品最初被命名為“替卡格雷”,但它的化學分類是環戊基三唑嘧啶類,與噻吩并吡啶類藥物(氯吡格雷等“格雷”類藥物)是不同化學分類的藥物,因此后更名為“替格瑞洛”。


替格瑞洛該藥于2010年12月替格瑞洛獲得歐盟批準,2011年7月20日被美國FDA 批準上市,商品名為Brilinta。2012年11月22日SFDA批準替格瑞洛在中國上市。商品名為“倍林達”;在中國的化合物專利2019年到期,晶型專利2021年到期,而在此之前信立泰已經挑戰專利成功并在國內上市。替格瑞洛目前已進入仿制藥快速發展時期,我國的API和中間體也已經迅速出口全球。


替格瑞洛已經被多部國際治療指南推薦用于ACS患者的治療,列于一線推薦,其中包括歐洲心臟病學會(ESC)指南、美國心臟病學會,其中歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前,即:在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷??梢灶A測:替格瑞洛對氯吡格雷的臨床和市場地位已經形成挑戰,替代趨勢明顯,將有望成為下一代明星產品。

“沙班”類藥物是針對該凝血因子Xa開發的一系列高效抗凝藥物,截止2018年5月,FDA已批準4個“沙班”上市。其中阿哌沙班的全球業績增長迅猛,2019年突破百億關口,位列整體排行榜第2位,成為繼阿托伐他汀、氯吡格雷之后又一個突破百億的小分子化學藥。而更早上市的利伐沙班以68億美金的業績排第10位(小分子化學藥中排第4名


阿哌沙班由BMS與輝瑞聯合開發,商品名“艾樂妥”,2012年12月美國FDA獲批,于2013年進入中國,并在2017年進入了新版醫保目錄,主要用于髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者,預防靜脈血栓栓塞事件。該產品專利為2022年到期,但2019年其在中國專利被判定無效后,很快有:江蘇豪森(首仿)、正大天晴等獲批并上市,截止2020年11月,已經有六家機構獲得批文。


與國際市場不同的是,阿哌沙班原研藥在我國上市后,銷售規模一直沒有大的增長,整體被先前上市的利伐沙班所壓制。而2019年國產品牌進入市場后,增長非常迅猛,已經完全超越原研藥成為增長的主要動力。同樣我國的阿哌沙班中間體也發展迅速,延續過去的中間體供應印度的模式是必然的第一步。但該產品與之前的他汀等不同的一點是,我國在實行一致性評價,特別是帶量采購后,國產制劑的質量和價格競爭力都有了很大的提升;而且阿哌沙班在國內專利挑戰的成功,贏得了時間上的優勢,更為阿哌沙班制劑進入國際市場,帶來更樂觀的期待。


從印度的出口統計來看,其規模目前還很小,2020年前9個月出口不到200萬美金;我國的中間體及API出口規模在1000多萬美金,重點企業有:凱萊英、江西同和、浙江奧翔、浙江天宇。

在各重磅藥物專利到期后,印度在制劑及API方面,一直都是最先占領國際主流市場;而在在中間體方面,則是我國在第一時間成為主要供應方。從具體廠家來看,阿托伐他汀和氯吡格雷,印度企業以Dr. Reddy's在原料和制劑上都表現突出;中國企業以浙江樂普藥業擁有最完善的阿托伐他汀產業鏈和最大的內外銷規模,美諾華在氯吡格雷原料方面有較大優勢。


在國內市場,深圳信立泰最早于2000年就搶仿上市氯吡格雷并迅速占領市場,并通過了歐盟認證,另外還有:石藥和華海藥業的氯吡格雷獲得了美國FDA批準。氯吡格雷已經經歷了國內市場帶量采購的“洗禮”;阿哌沙班不僅在專利挑戰上贏得了時間上的優勢,而且在最新的第三批帶量采購中,有4家企業以超大幅度降價中標。


因此,伴隨著我國在一致性評價、帶量采購等政策效應下,我國廠家不僅在原料到制劑的質量上,而且在價格成本上,都極大地提高了進入國際市場的競爭力;特別是在國內市場打破了過去仿制藥的超高利潤后,促使企業更加積極拓展特色原料藥國際市場,并進一步突破下游制劑領域。

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主辦單位:中國食品藥品國際交流中心
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