第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

藥代動力學的重要概念和方法

游方和尚專欄 | 藥代動力學的重要概念和方法(二_上):藥物的血漿末端半衰期

本文是系列文章《藥代動力學的重要概念和方法》第二篇的上篇,關注藥物半衰期的定義,其藥代動力學意義,以及如何確定末端半衰期。本篇的下篇將主要關注末端半衰期的應用。

末端血漿半衰期是:藥物血漿濃度,在達到偽平衡(pseudo-equilibrium)狀態后,下降一半所需要的時間,而不是消除一半給藥劑量所需的時間。當藥物吸收的過程不再是限制因素時,半衰期是一個由血漿清除率(見擴展閱讀#1)和藥物分布的程度所控制的混合參數(hybrid parameter)。相比之下,當吸收過程是一個限制因素時,末端半衰期反映的是藥物吸收的速率和程度,而不是藥物的消除過程(elimination process),即翻轉(flip-flop)藥代動力學。 末端半衰期與多次給藥方案特別相關,因為它控制藥物累積的程度,血漿濃度的波動和達到平衡所需的時間。

1. 導論

血漿半衰期(t1/2,消除/elimination,或末端/terminal半衰期)是所有藥代動力學參數中最常報告的。它具有作為一個熟悉的術語的明顯優勢;立即可以理解,因為它以時間為單位。而全身清除率(最重要的藥代動力學參數)的情況并非如此,因為全身清除率具有流量(flow)單位(體積/時間),因此更難于理解和想象。

半衰期顯然比較易于計算,在一些體外或體內測試中,它通常是唯一報告的藥代動力學參數。在某些情況下,它通常是可以計算的唯一參數:例如,對于藥物代謝產物;或者,在研究任何藥物的處置(disposition)中,劑量是未知的時候。

事實上,血漿半衰期經常被完全地誤解;許多非藥代動力學家繼續錯誤地認為,它代表了消除給到動物的藥物劑量的一半(half of the administered drug dose)所需的時間。本文將重復末端半衰期的定義,并確認其藥代動力學意義。在靜脈注射(IV injection)和血管外(extra-vascular)給藥后,其藥代動力學意義可能大不相同。本文還將討論末端半衰期的臨床相關性及其在合理選擇給藥間隔時的價值。最后,將討論估算末端半衰期的一些技術問題(取樣時間和分析方法的定量水平)。在本文中,“末端半衰期/ terminal half-life”一詞的使用優先于“消除半衰期/elimination half-life”,因為這個定義沒有預先判斷控制血漿濃度下降的機理。

2. 末端半衰期的定義

在靜脈注射給藥后,末端t1/2是血漿/血液濃度,在達到偽分布平衡后,降低50%所需時間;即當藥物血漿濃度的減少是僅僅因為藥物消除的時候,所計算的末端半衰期;這里可以使用"消除半衰期"一詞。因此,它不是靜脈給藥的劑量下降一半所需的時間。

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如果藥物濃度的衰減遵循一階藥代動力學,則其濃度-時間關系呈指數函數的形式,末端t1/2可從Equation 1獲得:

其中0.693是2的自然對數,lz即濃度-時間曲線終端的斜率。圖1顯示了2種藥物的t1/2相同,但清除率卻大相徑庭。為了使用一個時間參數來表述藥物在體內的整體持久性(overall persistence),應選擇平均滯留時間(mean residence time,MRT),而不是末端血漿t1/2。
對于半衰期定義中的混淆是有歷史原因的。在藥代動力學的發展早期階段,生物分析方法的效能較差,許多藥物處置(drug disposition)都被描述為一個單一的指數下降相(single mono-exponential phase)。在這種情況下,也只有在這種情況下,半衰期也是消除藥物劑量的一半所需要的時間。還必須注意,當達到偽平衡(pseudo-equilibrium)時,藥物處置曲線變為單一指數形式;在這里,末端t1/2也成為消除藥物體內剩余部分的一半(而不是給藥劑量的一半)所需要的時間。

半衰期的藥代動力學意義

非藥代動力學家有時很難理解血漿清除率與末端t1/2(terminal half-life)所傳遞的信息之間的差別。表1給出了一個例子,2個抗生素在狗身上有同樣的清除率,但末端t1/2卻大相徑庭。血漿清除率只表示身體清除藥物的能力。相比之下,末端t1/2,在藥物消除的末期階段,代表實際藥物消除過程的總體速率(overall rate of the actual drug elimination process);這種總體消除速率不僅取決于藥物清除率,還取決于藥物分布的程度(extent of drug distribution)。

表1.對于不同抗菌素,狗末端t1/2 vs.與血漿清除率,相比較。注意:對于這三種抗菌素(penicillin, gentamicin和oxytetracycline),血漿清除率很相似,但末端半衰期則非常不同,表明末端半衰期和清除率傳遞了不同的信息。末端半衰期也受到藥物分布的程度的影響;Oxytetracycline,雖然其清除率幾乎等同于其它2個抗菌素,擁有最大的分布體積,因此也擁有最長的半衰期。

Equation 2表明:較長的末端t1/2可歸因于較大的大體積分布(Vd)或/和較小的血漿清除率。

圖1. 末端t1/2是藥物血漿濃度在終端相(terminal phase)下降50%所需的時間,而不是消除一半的給藥劑量所需的時間。該圖顯示的兩種藥物(A和B)具有完全相同的末端t1/2(6.93小時)(見上圖;半對數圖/semi-logarithmic plot),但消除一半的給藥劑量所需的時間非常不同(藥物B為6小時,藥物A為2小時)(見下圖;算術圖/arithmetic plot)。這一差異是由于藥物B的清除率低于藥物A(0.182 mL/kg/h vs. 0.526 mL/kg/h),以及其較低的Varea(1.82 mL/kg vs.5.26 mL/kg)。只有當達到偽平衡狀態,例如,藥物給藥12 小時后,消除體內剩余藥物量的一半所需的時間才等于末端t1/2。

圖2 提供了藥物清除率和分布對末端t1/2的影響的圖形演示。更正式地,Equation 2表明了末端t1/2對分布體積和清除率的依賴性。
在消除末期階段,藥物只有在接觸清除器官時才能被消除,而無論這些清除器官消除藥物的能力水平如何。在哺乳動物中,2個最重要的清除器官是肝臟和腎臟。在PK隔室模型的框架中,這2者都位于中央隔室內;如果藥物主要存在于外周隔室中,則消除藥物的整體清除過程的效率將較低;因此,末端t1/2將很長。

如何利用末端斜率來表達藥物消除的效率

表達藥物消除效率的一個簡單方法是考慮末端相(terminal phase)斜率(lz)的數值。例如,在靜脈給藥后,phenylbutazone的牛半衰期約為48小時,相當于一個末端斜率0.0144/h,這個數字不容易概念化。但是,如果此速率常數乘以100,則意味著在消除的末端階段,每小時消除大約 1.44%的phenylbutazone殘留量。如果用適當的時間單位表達lz,以獲得低數值的lz(例如低于 0.02),則此近似值相對準確。

圖2.上圖:半衰期的混合參數特性的圖像解釋。想象一下,我們必須在廚房(body)燒開水(藥物/drug)。在現代廚房中(上左圖),沸騰的水壺被放置在一個高效的爐罩(高清除率)下,產生的蒸汽(劑量/dose)很快從廚房中消除(半衰期短),因為蒸汽散落的體積(蒸汽的分布體積)很小。在不太理想的情況下,沒有爐罩,但通風口具有與爐罩完全相同的內在容量(相同的清除率)。在這種情況下,消除相同量的蒸汽(相同的劑量)所需時間將更長(半衰期更長),因為蒸汽分散在幾乎整個廚房(分布體積較大)。下圖:前一系統的隔室圖。

藥代動力學中使用的血漿半衰期和其它時間參數是混合參數

血漿半衰期是一個從屬參數(dependent parameter),而血漿清除率和分布體積是獨立參數(independent parameter),因為后二者具有原生的生理學基礎,并且不是由其它基本藥代動力學參數的組合(至少在宏觀層面上)所決定的。在藥代動力學中,所有時間參數,time parameters,從速率常數(rate constants)派生而出,都是復合參數(composite)參數(圖3),而末端半衰期是所有藥代動力學參數中復合程度最高的,這意味著其受許多其它動力學參數的影響(圖4)。圖5 解釋了雙隔室PK模型的末端半衰期對不同微觀速率常數的依賴性。
應識別時間參數(速率常數)對清除率和分布體積的依賴性,以避免誤解。在隔室分析中,計算清除率的經典方程是(Equation 3):
其中K10是中央隔室(體積為Vc)中藥物消除的速率常數(見圖3)。

圖3.藥代動力學中主要時間參數的首要生理學決定因素。中央隔室的時間參數,如半衰期(t1/2),平均滯留時間(MRT),平均運輸時間(mean transit time,MTT),和速率常數(Ka,K12,K21,K10,...)被稱為復合參數,因為它們實際上是具有直接生理學意義的參數的組合。

圖4. 影響末端半衰期(t1/2),以及給予其復合參數特征的生理學因素。t1/2 的數值與清除率和分布體積的數值相關。反過來,血漿清除率是不同器官清除率(如肝和腎清除率)本身的總和,其取決于許多因素,包括(肝清除率)肝臟血流速率(Q_h),內在肝清除率(Clint),血漿中的游離藥物占比(fu,P)。肝內在清除率反映了最大的代謝能力(Vmax)和Michaelis-Menten常數,這與代謝酶系統(KM)的藥物親和力有關。 許多生理因素也影響腎臟清除。此外,t1/2也受到藥物分布程度的影響,而藥物分布又取決于藥物對于血液循環蛋白(fu,P),組織(fu,T),血漿(VP)體積,和組織體積(VT),等的親和力。

此方程不應用于解釋血漿清除率(Cl),例如,說血漿清除率低,是因為K10很??;相反,以下關系保持有效:
即:可以用Cl和Vc來解釋K10;而Cl和Vc進一步又可以用血流量(blood flow),與血漿蛋白結合,等等,來解釋。

. 雙隔室PK模型的末端半衰期。末端t1/2既反映了消除能力(K10),也反映分布(K12),和再分布(K21)過程。t1/2 的數值是K10,K12和K21的組合。

末端半衰期的復合參數特性的后果是:在評價生理(年齡,性別,等)或病理(腎衰竭,等)因素對藥物處置的影響時,半衰期不是一個合適的參數。例如,在腎毒性發生之前和之后,對馬gentamicin的藥代動力學進行的研究表明,全身清除率減少了40%,表明身體消除gentamicin的能力受損,但與末端t1/2卻基本保持不變(192m vs.204m)。這是因為分布體積,與清除率以相同的比例,也下降了。見Equation 2。

為什么計算末端半衰期

末端半衰期是體內藥物在藥物處置(drug disposition,單劑量)末期持久性(persistence)的指標。末端半衰期的主要臨床應用是,在多次給藥情況下,選擇適當長度的給藥間隔。事實上,可以使用末端半衰期預測藥物累積和達到穩態平衡的時間。這解釋了為什么藥物末端半衰期的長短不一導致其價值也不一樣。此外,對于只需要單次給藥的藥物,與需要多次給藥的藥物相比,半衰期對其價值的影響也不相同。
對于末端半衰期短的藥物,而保持足夠高的血漿藥物濃度很重要,這就需要吸收速率低的藥物劑型(dosage forms)才能獲得翻轉狀況(flip-flop condition,見下文)。相反,如果末端半衰期長,而藥物要反復使用,那就會出現藥物過度累積和達到穩態(steady-state)的時間延遲的問題。

3. 如何確定末端半衰期

末端半衰期和多次給藥

在重復多次給藥之后,末端血漿半衰期是決定藥物濃度-時間行為的一個重要決定因素,其濃度-時間行為特點是有一個初始積累的階段;隨后,在給藥的間隔時間段內,有一個濃度波動的穩態(steady-state)。為了簡化,以下各節中的計算都假設藥物遵循單隔室(mono-compartmental disposition)的藥代動力學行為。

遵循單相處置(monophasic disposition)行為的藥物的累積

末端半衰期可用于預測藥物累積。對于遵循單相衰減行為的藥物(monophasic decay單相衰減行為;即mono-compartmental model)來說,可以很容易地證明累積比(R)等于(Equation 5):
其中R是一個指數(index):對應于在一個給藥間隔之后穩態時的AUC(即在給藥間隔的區間上的AUC)與給藥后第一個AUC的比值,t 是給藥間隔;t1/2是末端半衰期(圖6)。
第1次給藥后直到在第2次給藥時,生物體不會消除整個第1次的給藥劑量。在第2次給藥間隔內,血漿濃度將高于第1次給藥后的濃度(疊加原理/ superposition principle)。隨著重復給藥(以相同的給藥頻率/dose rate),藥物血漿濃度逐漸增加,直到達到一個平臺期,即穩態狀態(steady-state conditions)。在穩態條件下,給藥劑量完全補償了在給藥間隔(t)內消除的藥物量。積累指數可以定義為在穩態條件下體內的平均藥物量與第1次給藥后體內的藥物量的比值,所以:
R由曲線下兩個對應區域的面積(AUC)(陰影區域/ hatched area)的比值估算:R = AUCSS/AUC1。對于單隔室PK模型,或者如果給藥發生在多隔室PK模型的吸收相之后(post-absorption phase),R可由具有2個參數的簡單數學表達式給出:終端t1/2和 t。因此,藥物積累不是一個內在的藥物屬性,而是一個變量(variable),它同時依賴于藥物的屬性(t1/2)和臨床醫生的決定(給藥間隔/dosing interval)??疾镋quation 5之后表明,在多次給藥的過程中,藥物累積有兩個決定因素:第一個是末端半衰期,這是藥物屬性,第二個是給藥間隔(dosing interval),這是臨床醫生的決定。因此,臨床醫生,通過選擇給藥間隔,可以控制累積比(accumulation ratio)。如果給藥間隔(t)等于 t1/2,則累積指標(R)將為2。表2顯示了在不同 t/t1/2比值的情況下,得出的不同R值,假設以固定劑量給藥。
許多獸藥的半衰期短于12小時。當每天服用一次這些藥物(t = 24hr)時,其累積率小于1.3。因此,達到平衡時的濃度不會超過第一次給藥后所取得的血漿濃度的30%。從臨床實操的觀點來看,對于半衰期短于12小時的藥物來說,與積累相關的問題可能極少。

表2. 對于給藥間隔(t)和末端t1/2的不同比值,處于穩態的累積指數(accumulation index,R)和峰值/波谷的藥物濃度比值(peak/trough concentration ratio,P/T比值)。R和 P/T比值分別由Equations 5 and 6所定義。相關計算假定給予一個固定的劑量。

達到穩態狀況的時間

與累積比相比,達到穩態(steady state)的時間不受給藥間隔的影響,而只是末端半衰期的函數。圖7顯示了,使用同一藥物(每日劑量相同),三種不同給藥方案(每天重復給藥100,t = 24小時;重復給藥劑量50 BID,t = 12小時;靜脈輸注,100/24h)所取得的血漿濃度-時間曲線。對于這3種劑量方案,獲得了相同的穩態平均濃度(Css);這是因為Css只取決于藥物進入(drug entry),劑量/t ,和藥物清除率;并且達到該濃度所需的時間是相同的。實際上,在3-5個的半衰期的延遲之后,可以達到穩態。因此,對于任何半衰期為12小時或以下的藥物,在每日給藥的第2次或第3次給藥后,將達到穩態。對于半衰期較長(超過24小時)的藥物,在達到目標濃度前的延遲可能太長,因此需要給予初始負載劑量(loading dose)。

圖7. 末端半衰期和達到穩態所需的時間。對于多次給藥方案(或IV 輸注),達到穩態(平臺期plateau)所需的時間是一個真正的藥物屬性,僅由末端半衰期所支配。此圖演示了兩種給藥方案;對于末端半衰期為48小時的藥物,給藥的每日總劑量相同,但使用兩個給藥間隔(12和24小時)。目視考查表明,無論給藥間隔如何,給藥8-10天后達到平臺期(即末端半衰期的3-5倍);應當指出,累積比率(如Equation 5定義和圖6所示)是不同的,分別為3.414和6.286,對于24和12小時的給藥間隔。從臨床角度來看,應該指出,在穩態下的平均藥物量(average amount of drug at steady state,或平均血漿濃度)對于兩種給藥策略是相同的,唯一相關的差異是血漿濃度偏移的程度(即血漿濃度峰值和低谷之間相差的程度)。

血漿濃度在穩態下的波動

處于穩態的血漿濃度-時間行為的特征是連續的峰值和低谷濃度。給藥間隔內的這些波動由 t和 t1/2 所控制,如Equation 6中的峰值-低谷濃度比(Peak–Trough concentration ratio/Peak-Trough ratio,P/T比值)所示:
其中Cmax,ss 和 Cmin,ss 分別是穩態峰值和低谷濃度。
改變t/t1/2的比值對Peak-Trough比值的影響見表2和圖7。實際上,對于給定的藥物,將每日劑量(daily dose)分幾次服用,能夠降低穩態濃度波動的幅度,這通常意味著有狹窄治療窗口的藥物的安全性增加。然而,情況并非總是如此,特別是當毒性與目標組織的藥物總暴露量,相對于血漿濃度峰值,更相關的時候。Aminoglycoside的腎毒性就是這種情況;SID給藥方案的毒性比BID方案要小。這是因為對于SID給藥方案,腎臟總暴露量低于BID方案;而這是因為高濃度的aminoglycoside導致腎臟捕獲藥物的飽和。

圖8. 遵循雙隔室PK模型和具有相同的末端半衰期(48小時),但在末端階段有不同的仍待消除的部分劑量(藥物A,低;藥物B,高)的兩種藥物A和B的半衰期,到達穩態的時間和的累積程度。目視考查表明,與在末期(terminal phase,藥物B)中消除大部分藥物相比較,大部分藥物在分布階段(distribution phase,藥物A)被消除時,其能更快地達到穩態。實際上,只有末端階段消除至少50%的藥物時,t1/2 lz才控制藥物的累積。用于模擬的方程式也在下圖給出。

具有多相處置(MULTIPHASIC DISPOSITION)特征的藥物累積和達到穩態的時間

當藥物處置顯示多相行為時,情況變得更加復雜,因為在進展末端消除半衰期之前,有幾個對應不同分布階段的半衰期。在某種程度上,每個半衰期都是分布,再分布和消除的函數。實際上,在至少50%的藥物在末端衰減階段被消除時,末端t1/2才控制藥物積累。如果情況并非如此,末端階段就可能無關緊要。
圖8說明了兩個遵循雙隔室藥代動力學模型的藥物,并且具有相同的初始和末端半衰期,但藥物累積的程度不同,因為末端相(terminal phase)對藥物消除的貢獻是不同的。要預測具有多相處置的藥物的累積程度,需要理解:在平衡條件下,在劑量間隔下的AUC等于單劑量給藥后的總AUC(即從0到∞)。另一方面,如果在分布后階段(post-distributive phase,即衰減再次遵循單指數函數時)給藥,并且如果大部分藥物在消除階段被消除,則Equation 5也適用。

外周隔室中藥物的累積和達到穩態的延遲

大多數藥物都顯示多相藥代動力學特征,這表明存在一個中央和幾個外圍隔室。對于這些藥物,需要考察的不僅是血漿中,而且是外周隔室(可能的生物相位置,藥物殘留水平,等)中,藥物的累積程度。圖9說明演示了一個假設的藥物遵循三隔室PK模型,且末端半衰期為 48 小時的示例。每天服用該藥物一次。
圖9顯示,藥物在淺層隔室和深層隔室中的累積情況大不相同。在深層隔室,藥物積累是較大和漸進的。相比之下,在淺層隔室中,偽平臺(pseudo-plateau)的到達要快得多。如果藥物作用地點與血漿達到快速平衡,藥(毒)理學效應可立即與穩態條件下的效應特征相同。相比之下,假設效應地點位于深層隔室中,則藥效會隨時間而進展,即連續給藥后藥效逐漸增強。

4. 末端半衰期的應用

末端t1/2與給藥間隔(dosing interval)的理性選擇

選擇給藥間隔(dosing interval)通常以方便,實際(SID,BID,等)為原則。對于許多藥物和配方,不僅需要控制劑量,而且需要控制給藥間隔,以優化藥效和/或盡量減少副作用。末端半衰期和給藥間隔之間的關系決定了藥物血漿濃度在給藥間隔期間波動的幅度。如果給藥間隔,相對于末端半衰期而言,比較長,則藥物濃度的波動會較大,有可能產生副作用(Cmax過高),或喪失藥效(Cmin太低)。特別是那些具有狹窄的治療指數(therapeutic index)的藥物,如抗心律失常,抗癲癇類藥物,等,選擇性差的藥物(抑制Cox1 vs. Cox2的NSAID),或應保持在一些閾值以上的藥物(抗心律失常藥物,時間依賴性抗菌素,等)。使用穩態分布體積(Vss)可以輕松預測波動程度。還應認識到,生物相一般在血漿隔室之外,其藥效可能與血漿濃度只是間接相關。在這種情況下,設計適當給藥間隔的最佳策略是使用PK/PD建模,以模擬,不同給藥間隔的條件下,的藥效。
對于狗中digoxin的情況,建議血漿濃度應超過2 ng/mL,以達到治療效果;但當濃度超過2.5 ng/mL時,不良反應的概率增加。因此,適當的給藥方案必須保證digoxin血漿濃度在這個狹窄的治療窗口內波動。首先,可以選擇一個每日劑量,以獲得在治療窗口內的平均穩態濃度。其次,可以計算所要求的濃度(2.5/2)的上端和下端的比值,得出其為1.25。之后,將此數值與由P/T比值(Equation 6)所決定的穩態digoxin血漿濃度的波動相比較;此P/T 比值必須小于1.25。根據 Equation 6 或表2,則t/t1/2 比值應該是0.25。最后,由于狗digoxin的t1/2為40-48小時,相應的給藥間隔應為10-12小時。這就是為什么digoxin的給藥方案要求每日劑量被分成兩半,早,晚各一半。

圖9. 末端半衰期和藥物累積: 中央隔室 vs 外州隔室。使用一個三隔室PK模型的數學模擬表明:在中央隔室(1);淺層隔室(2)和深層隔室(3)的外圍隔室中,每日固定給藥時,藥物累積的程度可能大不相同。對于生物相(見擴展閱讀#X)的位置而言,這具有臨床相關性。如果生物相位于淺層隔室(2)中,則幾乎可以立即達到藥效的"穩態"狀況;而當生物相位于深層隔室時(3),該藥物效應則將在幾天內逐漸出現。這種情況也適用于可食用動物組織中的殘留物。

使用穩態分布體積(Vss, 后續文章將討論)可以輕松地預測波動程度。還應認識到,生物相一般在血漿隔室之外,其藥效可能與血漿濃度只是間接相關。在這種情況下,設計適當給藥間隔的最佳策略是使用PK/PD建模,以模擬在不同給藥間隔的條件下的藥效。

末端半衰期和對負載劑量(loading dose)的需求

末端半衰期可用于預測達到穩態(steady state)所用的時間,以及是否必須使用負載劑量(LD)。使用Equation 7 ,也可以從維護劑量(maintenance dose),預測負載劑量:
其中R是上面定義的累積因子。Equation 7假設每個劑量都是在前次給藥后的吸收和分布階段之后給予的。累積因子方法產生的負載劑量與體積方法(即LD = Vss X Css)相似,當大多數藥物在末端階段被消除時。

5. 結論

末端t1/2是最常報告的藥代動力學參數,但經常被誤解。同時,也難于可靠地估算末端t1/2;如果沒有判別flip-flop的狀況,其解釋可能完全錯誤。末端t1/2的臨床用途主要是選擇合適的給藥間隔(dosage regimen interval/dosing interval)。

6. 特別聲明

本文如有疏漏和誤讀相關指南和數據的地方,請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發表學術期刊, 官方網絡報道, 等公開渠道, 不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。

7. 擴展閱讀

1. 藥代動力學的重要概念和方法(一):藥物清除率 2020-12-15 游方和尚 生物制藥小編
2. 定量與系統藥理學簡述(三_中)在PBPD建模中納入藥物受體理論 2020-10-04 游方和尚 生物制藥小編
3. 定量與系統藥理學簡述(三_上)PBPD建模的藥物受體理論 2020-08-10 游方和尚 生物制藥小編
4. 定量與系統藥理學簡述(二)新藥研發中PBPK建模與分析 2020-07-03 游方和尚 生物制藥小編
5. 如何決定單克隆抗體藥物在首次人體臨床研究時的起始劑量(二):MABEL方法   2018-05-11 游方和尚   生物制藥小編
6. 如何決定單克隆抗體藥物在首次人體臨床研究時的起始劑量(一):NOAEL方法   2018-04-13 游方和尚   生物制藥小編

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