第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

IRAK4:自身免疫性疾病和腫瘤免疫雙料靶點

IRAK4:自身免疫性疾病和腫瘤免疫雙料靶點

TLR和IL-1R共同使用保守的TLR/IL-1R(TIR)結構域,激活類似的信號通路。TIR胞內招募適配蛋白MyD88,MyD88進而招募IRAK4,形成Myddosome。進而招募并激活IRAK1/2,下游激活一系列轉錄因子(NF

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IRAK4與炎癥性疾病

IRAK4在整個信號通路起到承上啟下的作用,通過構象改變和翻譯后修飾,改變其活性。在Myddosome,IRAK4通過反式自磷酸化被激活,然后通過磷酸化激活IRAK1/2,進而激活下游信號通路,產生促炎癥因子。因而在炎癥性疾病的發病和進展可能有重要作用。

鑒于IRAK4的關鍵作用,一些研究在動物模型中,將IRAK4突變,或者抑制其活性,顯示出對炎癥性疾?。ㄈ缒摱拘孕菘?,SLE,心血管疾病,阿爾茲海默癥)的保護作用。

藥物開發

PF-06650833

IRAK4抑制劑開發,輝瑞走在最前面,目前PF-06650833在風濕性關節炎,已經開始了Phase2的研究。另外,呼吸窘迫的COVID-19的臨床也開始招募。

NCT04575610:IRAK4 Inhibition in Treatment of COVID-19 With ARDS (I-RAMIC),Phase1(Yale University和Pfizer聯合)。

NCT02996500:Safety and Efficacy of PF-06650833 In Subjects With Rheumatoid Arthritis, With An Inadequate Response To Methotrexate,Phase2

BMS-986126

BMS的IRAK4抑制劑BMS-986126還在臨床前期,狼瘡小鼠模型中顯示抗炎癥的活性。

-κB,CREB,AP-1,IRF等),促進促炎癥細胞因子分泌,免疫細胞增殖分化等。


IRAK4與腫瘤

通過Toll樣受體或某些白細胞介素受體介導的固有免疫反應,是機體對外來抗原最初防御的重要介質,而它們的失調與癌癥的發生和進展。Toll樣受體(TLRs)和IL-1受體(IL-1R)家族信號通過適配蛋白MYD88,導致IRAK4的組裝和激活,啟動信號級聯傳導,誘導轉錄因子NF-κB介導的細胞因子和生存因子表達。最近,人們認識到TLR/IL-1R通路中蛋白質的突變都可能導致過度活躍的信號和增加NF-κB活性,并促進癌癥。

Smith等人。鑒定了IRAK4的一個特定的交替剪接異構體,命名為“IRAK4-L”(IRAK4長片段形式),它編碼一個突變的IRAK4蛋白。這增加了IRAK4與Myddosome蛋白復合物的相互作用,導致最大程度的信號通路激活。在AML細胞的非臨床實驗中,CA-4948抑制IRAK4-L激酶活性,可消除白血病的生長(文獻3)。

藥物開發

CA-4948

現在Curis, Inc.開發的CA-4948,已經進入臨床階段,是一種口服的,小分子IRAK4抑制劑。

目前有兩個臨床在開展:

NCT04278768,An Open Label Dose Escalation Trial of CA-4948 in Patients With Acute Myelogenous Leukemia or Myelodysplastic Syndrome,Phase1

NCT03328078,A Study of CA-4948 in Patients With Relapsed or Refractory Hematologic Malignancies,Phase1,聯用ibrutinib(BTK抑制劑)。

在ASH2020,Curis報告了CA-4948的初步臨床結果和副作用:

總結

IRAK4是TLR/IL-1R下游信號通路的主要調節因子,其過度激活,或者因為突變異常激活,參與炎癥性疾病和腫瘤的發生和發展。目前只有少數企業布局此靶點,初步結果顯示良好效果。

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主辦單位:中國食品藥品國際交流中心
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