第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

影響抗體藥物ADA(Anti-Drug antibody)產生的因素

影響抗體藥物ADA(Anti-Drug antibody)產生的因素

1975年Georges K?hler 和 César Milstein成功發明雜交瘤技術,奠定了單克隆抗體的基礎。1986年第一個鼠源單克隆抗體藥物Muromonab‐CD3 (orthoclone OKT3, Janssen‐Cilag)被FDA批準上市。但是因為免疫源性強,產生人抗小鼠抗體(human anti‐murine antibodies ,HAMA), 導致快速的藥物清除,半衰期只有幾個小時到十幾個小時,限制了臨床使用。

之后,為了降低免疫原性,先后開發了嵌合體抗體,人源化抗體和全人源單抗。雖然免疫源性比全鼠源降低,但依然會產生抗藥物抗體(ADA)。

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經典抗體藥物ADA發生率及檢測方法(文獻1)

ADA形成的影響因素
ADA的產生有兩種機制,一種是把抗體藥物當作外來蛋白質(如第一代鼠源抗體,嵌合體抗體),類似于疫苗免疫接種,產生較強的免疫應答。第二種是自身蛋白質(比如全人源抗體)的機體耐受機制被破壞,類似于自身免疫性疾病自身抗體產生的機制。
病人相關因素

1. 病人身體狀況:如低血清白蛋白濃度,高BMI等

2. 病人用藥情況:如聯合使用免疫抑制劑(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等),ADA會降低
3. 疾病種類:同種用藥條件下,風濕性關節炎患者比脊椎關節炎患者更易出現ADA??赡芘c疾病發生機制,疾病對免疫系統的影響有關。

4. 遺傳因素:病人ADA出現和病人當時的免疫狀態,疾病狀況和HLA等位基因等相關。ADA的形成主要機制是T細胞依賴的,有研究顯示病人帶有HLA-DRb-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因,更易產生ADA。另一份報告顯示,IgG1重鏈選擇G1M1型, 在CH3結構域中有一個蛋白酶切割位點,抗體FC CH3 15-29肽的呈現。在有G1m1的病人,對于肽CH3 15-29是耐受的,但是非G1m1的純合子個體,則易產生ADA。不同人種,遺傳背景的差異,導致其對同一種藥物的ADA產生可能是不同的。如高加索人,40%是非G1m1純合子個體,對于G1m1抗體藥物,可能有較高的ADA產生風險。此外HLA-DRB1*07,HLADQA1*05A > G等等位基因也與ADA產生相關。HLA的同種異型,在ADA實驗設計中應做考量。

藥物相關因素

1. 抗體源性

HAMA讓人們關注抗體的免疫原性和ADA的產生,但是人源化改造,并沒有完全消除ADA。即使人源化抗體的CDR區,依然有強的免疫原性,產生抗獨特型抗體。
2. 翻譯后修飾
抗體Fc段糖基化是抗體主要翻譯后修飾。有研究顯示去除Fc段N連接糖基化,可以降低免疫原性。有文獻描述,原研藥及不同生物仿制藥,糖型有差異,但是不影響免疫原性。
3. 制劑穩定性
多種因素可以誘使抗體在制劑中形成聚集體,甚至聚集顆粒,分子size增加,免疫原性增強,產生ADA。
4. 雜質
工藝殘留雜質,如宿主DNA和宿主蛋白,增加ADA的產生。
5. 注射劑量和頻次
多次,高劑量注射更易出現ADA。當然也有例外,如利妥昔單抗,他們通過ADCC清除Pre-B細胞,減少了漿細胞數量,所以高劑量并不引起高的ADA。
6. 藥靶相關因素
Alemtuzumab(CD52抗體),在85%的病人出現了ADA。原因是CD52廣泛表達于APC(DC,單核細胞,記憶B細胞),當他們遇到Alemtuzumab,會將其攝取,遞呈給淋巴細胞,誘導ADA的產生。注射Alemtuzumab后,記憶B細胞會出現擴增,是ADA的補充來源。

小編總結


全人源雖然降低了抗體的免疫原性,但是并沒有完全解決ADA問題。病人身體狀況,遺傳因素,以及抗體藥物修飾,制劑中雜質,甚至使用劑量,注射頻次等都有可能引起ADA。深入了解ADA的影響因素,有助于在工藝過程中去除影響因素,降低ADA對于藥代的影響,以及最終對于藥效的影響。

參考文獻

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