第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

抗體靶點對于ADC藥代動力學的影響

抗體靶點對于ADC藥代動力學的影響

腫瘤治療,正迎來ADC藥物的時代。

ADC由強效細胞毒性有效載荷藥物與腫瘤靶向抗體由化學連接子鏈接,通常藥物和抗體的比例(Drug-Antibody Ratio,DAR)是3.5-4。其設計原理是通過抗體,將細胞毒性藥物直接傳遞至腫瘤局部,而不傷害健康細胞。

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FDA批準的ADC藥物(文獻1)

ADC藥物藥代動力學
ADC設計的初衷是改善化療藥物全身用藥的治療窗口,此前因為滲透性差,以及非選擇性的細胞毒作用,導致其治療窗口較窄。
當ADC與腫瘤細胞表面靶抗原結合后,通過受體介導的內吞作用被內化,隨后在細胞內被降解,有效載荷細胞毒性藥物被釋放到腫瘤細胞內,從而避免產生對健康細胞的殺傷。
對于ADC,同樣面臨藥物代謝動力獨特的特點和開發挑戰。ADC分子量約為150KD,分布于血漿、間質液和淋巴;與FcRn結合,有較長的血漿保留時間;1-4周靜脈注射一次;由于飽和的靶結合和清除,大多數呈非線性的藥代動力學和劑量依賴清除;但是也有一些藥物的清除是劑量依賴的。理論上,非線性與全身靶點荷載成正比。內源性和外源性抗體結合FcRn是飽和的,可能會導致非線性;盡管這種飽和需要比治療更高的劑量。

ADC藥物透過血管被組織細胞攝取

靜脈注射的ADC通過孔隙對流或通過血管的轉運內皮細胞,透過血管壁進入組織。在這種轉運過程中,ADC通過與FcRn結合而免受溶酶體降解。穿過間質基質緩慢而不穩定。ADC藥物在間質夜中,和細胞膜表面靶受體結合,通過受體介導的內吞。在不表達FcRn的細胞,ADC藥物內吞后,被溶酶體裂解,釋放出荷載的細胞毒性藥物。ADC藥物沒有結合受體的,則通過淋巴循環回到靜脈循環。循環中,巨噬細胞,單核細胞和其他免疫細胞等表達FcγR,吞噬ADC藥物。在組織中,ADC藥物可以被非特性的蛋白酶降解。

經典的ADC藥物藥代動力學評估包含多種藥物成分:偶聯抗體,總抗體(偶聯和非偶聯),游離的有效荷載,抗藥物抗體(ADA)等。和所有的藥物類似,血漿濃度和腫瘤部位的有效性只是松散的聯系。
血漿蛋白,個體間的高度變異,干擾了劑量和反應之間的預測關系。循環中的血漿穩定性和解偶聯程度,可被用于估計偶聯分數。游離的荷載藥物濃度,可以用于評估有效荷載依賴的毒性,但是這種毒性無法區分出ADC被正常組織攝取后所發生的毒性。
關于ADA,由于人源化抗體的使用,以及荷載藥物的低免疫原性,ADC藥物的免疫原性不是很大的問題。過去幾十年里,ADC工程優化,集中在靶點選擇,Fc受體相互作用,linker工藝,有效荷載選擇等。
ADC藥物的進一步開發,需要了解在腫瘤部位,腫瘤細胞的特性和動力學,以及腫瘤對于藥物分布和消除的影響。
靶介導的藥物處置(TARGET-MEDIATED DRUG DISPOSITION)
ADC的抗體,通常設計與靶蛋白胞外結構域結合,然后通過受體介導的胞吞作用被攝取,進入腫瘤細胞內。這種初始的結合,親和力非常高,因而靶的特性影響了ADC藥物的代謝動力學,稱之為靶介導的藥物處置(target-mediated drug disposition,TMDD)。TMDD分為兩種觀察尺度,小范圍觀察在腫瘤組織的滲透,大范圍內監測整個身體的藥物暴露。
靶選擇需要考量的要點:靶點表達,內化,周轉,可訪問性,結合親和力等
1.靶點介導的分布
注射后,藥物根據靶點在正常組織和疾病組織表達而分布。治療劑量往往達到了全身最大的靶占有率,如果劑量不飽和,則藥物優先分布在高灌注和高滲透組織,以及靶點高表達的組織。為獲得最好的特異性,靶點在腫瘤部位的荷載和全身荷載相比,越高越好,但通常,腫瘤靶荷載占全身荷載的1%都不到。
改善的策略
新關注的靶蛋白集中在腫瘤有突變的蛋白,這樣正常組織的非特異性攝取就會降到最低。也有研究提出,預先給病人注射裸抗以結合,部分飽和正常組織的靶點,再注射ADC,以提高在腫瘤組織局部特異性,降低全身的毒性。但是使用此策略,必需保障裸抗使用后,腫瘤的靶點荷載有部分不飽和,這樣ADC藥物才能到達腫瘤局部,被攝取。這需要非常準確的了解組織灌注及藥物注射后藥物分布。而且靶點表達水平在不同人之間差異很大,導致裸抗使用量差異同樣很大,所以這個方案有些不切實際。再者,裸抗也會有生物學功能,導致不可預期的藥物使用后果。所以這個方案,未來應該不太會用于臨床。
ADC藥物的療效取決于靶蛋白的占位程度,或者靶蛋白被飽和的程度。
靶蛋白的可及性:細胞-細胞間密度,細胞緊密連接處,靶蛋白是二聚體,三聚體等,都會將抗體結合的表位覆蓋,或者形成結合位阻,此時靶蛋白的可及性出現問題,藥物攝取出現問題。
2.靶點介導的藥物消除
靶點介導的消除是指ADC結合其靶點,通過受體介導的內吞作用內化,并在細胞內的降解。飽和靶點介導的消除會引起非線性的藥代動力學。當靶點飽和時,消除遵循零階速率,當它們不飽和時,消除遵循一階速率。
藥物靶復合物的內化率也影響靶介導的ADC消除。和小芬藥物不同,高的靶介導的消除(或者說靶介導的藥物內化)對于ADC是必需的(ADC藥效與腫瘤細胞內化藥物相關)??贵w藥物大小以及抗體藥物針對抗原的不同表位,可能會影響抗體藥物的內化。ADC藥物介導的靶內化,可能與藥物初期的有效性相關,但是伴隨著腫瘤細胞表面靶迅速被清除,其持續的有效性受到影響。
膜結合靶點的胞外結構域(extra-cellular domain,ECD)在病人被發現出現在循環系統中。血液循環中的ECD和藥物結合形成復合物會加快藥物的消除,以及會在肝臟累積,引起肝毒性。當然也有觀點認為ECD更多是作為晚期病人的一個指示性marker,而非其介導的靶點藥物消除。
3.結合位點屏障效應
TMDD在一小部分腫瘤中作用突出。靶點結合位點屏障效應包含,靶點表達的累積效應,周轉,有助于藥物穿透整個實體瘤的親和力。
如果靶點在腫瘤組織中的表達異常,且親和力高,需要大劑量ADC去飽和腫瘤邊緣的可用受體,從而釋放ADC 分子可以繼續滲透到更深的層。
*Krogh cylinder radius :the Krogh cylinder radius was varied—essentially, a measure of the mean intercapillary distance. Reduced RKrogh values produced tumors that were more accessible to the drug and therefore easier to target, as compared to less vascularized tumors characterized by high RKrogh values.
當藥物的靶點周轉快時,內化靶點有一個快速的補充。結合位點的屏障效應唯一可以修改的就是結合親和力,在腫瘤微環境,抗體藥物更容易被第一個接觸的靶點所捕獲,而非滲透到更遠的位置。所以,根據腫瘤大小優化親和力,以確保有足夠的親和力可以進行藥物內化,也要讓藥物可以滲透到腫瘤的更深處,需要一個平衡。
4. 循環淋巴細胞抗原

如果ADC藥物針對靶點是淋巴細胞抗原,如CD30,CD19,CD20等,則藥代動力學需要充分考慮循環的淋巴細胞,因為淋巴細胞可能會遷移或者循環到不同的組織。當然受限于I期臨床樣本量有限,并沒有發現針對淋巴瘤或者血液腫瘤的ADC藥物和實體瘤的ADC有明顯的藥代動力學差異。另外,ADC藥物結合循環中正常的免疫細胞,也可能會激活補體等,引起這些細胞的清除。

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