第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

EZH2抑制劑: 基于表觀遺傳的腫瘤免疫治療藥物,恒瑞布局

EZH2抑制劑: 基于表觀遺傳的腫瘤免疫治療藥物,恒瑞布局

EZH2(Enhancer of zeste homolog 2)是組蛋白甲基轉移酶和PRC2的催化亞單位,催化組蛋白H3的賴氨酸27單甲基化、雙甲基化和三甲基化(H3K27me3)。EZH2廣泛作用于免疫細胞,調節其發育,分化,功能,在血液腫瘤低表達,但是在肺癌等實體瘤都有過度表達,其抑制劑Tazemetostat已被批準用于上皮肉瘤的治療。

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EZH2與腫瘤免疫
EZH2在許多免疫細胞中表達,調節免疫。

1.T細胞中EZH2的表達通常會抑制其抗腫瘤反應。

2.EZH2依賴性基因抑制限制了T輔助(Th)亞群Th1、Th2和Th17的分化,促進了T濾泡輔助(TFH)細胞分化和功能。

3.增加CD4調節性T細胞的譜系穩定性和抑制調節活性。

4.EZH2促進CD8T記憶(Tmem)形成,同時沉默CD8T效應(Teff)細胞分化和功能。EZH2抑制自然殺傷(NK)細胞的激活、存活和細胞毒性。

5.EZH2還控制不變的自然殺傷性T(invariant natural killer T,iNKT),通過抑制典型的iNKT轉錄因子(TF)PLZF來實現細胞的分化和功能。

6.EZH2可以抑制抗原提呈細胞(APC)的專業抗原提呈,來抑制抗腫瘤免疫應答。
腫瘤細胞的EZH2則增強腫瘤細胞活力,降低腫瘤抗原表達,減少招募T細胞趨化因子表達釋放,降低NKG2D的表達,從而產生對免疫細胞的耐受。
EZH2抑制劑開發概況

1.EZH2抑制劑增強CD8+T效應細胞功能,促進腫瘤浸潤DC細胞分泌趨化因子,促進效應T細胞向TME轉移。

2.EZH2抑制劑降低Treg的譜系穩定性,抑制其功能,從而一定程度克服免疫檢查點抑制劑耐藥問題。

3.EZH2抑制劑促進NK細胞成熟,活化,及激活受體表達,增強抗腫瘤的固有免疫。
此外,EZH2抑制劑可以促進腫瘤微環境的抗原遞呈能力,激活抗腫瘤適應性免疫應答。
藥物開發

Tazemetostat (Epizyme)

Tazemetostat (Tazverik?)是第一個被批準上市的EZH2小分子抑制劑。2011年3月,Epizyme公司與衛材(Eisai)簽署協議,共同開發靶向EZH2的抗癌藥物;2019年05月30日, Tazemetostat向FDA遞交上市申請;2020年1月23日,全球首個EZH2抑制劑Tazemetostat獲美國FDA批準,用于治療16歲及以上患有轉移性或局部晚期不可切除的上皮樣肉瘤患者。

目前依然有20項臨床研究在進行,設計前列腺癌(NCT04179864),頭頸部鱗癌(NCT04624113),淋巴瘤(NCT02875548), 間皮瘤( NCT02860286)等。

GSK2816126(GlaxoSmithKline)

GSK2816126是另一個進入臨床試驗的EZH2抑制劑。最初是開發用于治療EZH2激活突變的淋巴瘤,臨床前研究中GSK2816126對EZH2表現出高選擇性(超過EZH1的100倍),此外,GSK2816126在納摩爾濃度下誘導體外癌細胞死亡,并在EZH2突變體DLBCL的異種移植模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性。

因為最大劑量依然無法顯示良好活性,臨床研究已經終止。

NCT02082977,A Study to Investigate the Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Activity of GSK2816126 in Subjects With Relapsed/Refractory Diffuse Large B Cell Lymphoma, Transformed Follicular Lymphoma, Other Non-Hodgkin's Lymphomas, Solid Tumors and Multiple Myeloma,Phase1

CPI-1205(Constellation Pharmaceuticals)

CPI-1205是一種口服、小分子EZH2抑制劑,選擇性地與EZH2結合。CPI-1205的第一個臨床試驗(NCT02395601)于2015年開始,目前已結束,結果待公布。本研究是進行性B細胞淋巴瘤患者CPI-1205的I期序貫劑量遞增和擴大研究。另外兩個涉及CPI-1205的臨床試驗正在進行中,目前還沒有結果。一個是ProStar,這是一個Ib/II期試驗,研究口服CPI-1205聯合恩扎魯他胺或阿比雷酮/強的松治療轉移性CRPC(NCT03480646)。第二項是一項I/II期試驗,評估CPI-1205+ipilimumab治療晚期實體瘤的療效(NCT03525795)。

三個臨床試驗在開展

NCT02395601,A Study Evaluating CPI-1205 in Patients With B-Cell Lymphomas,Phase1

NCT03525795,ORIOn-E: A Study Evaluating CPI-1205 in Patients With Advanced Solid Tumors,Phase1/2

NCT03480646,ProSTAR: A Study Evaluating CPI-1205 in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer,Phase1/2

SHR2554(恒瑞醫藥)

SHR2554 是恒瑞醫藥開發的新型、高效、選擇性的口服 EZH2 抑制劑,擬被應用于惡性腫瘤的治療,已注冊多個聯合用藥臨床試驗 。

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主辦單位:中國食品藥品國際交流中心
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