第二十六屆中國國際醫藥(工業)展覽會暨技術交流會
API China 2022第88屆中國國際醫藥原料藥/中間體/包裝/設備交易會
展會時間:2022年05月10日-12日   展覽地點:青島    展館名稱:青島世博城國際展覽中心

抗體-腫瘤免疫調節劑偶聯物—又一新貴

抗體-腫瘤免疫調節劑偶聯物—又一新貴

抗體偶聯藥物的內涵突然間變得豐富起來,尤其是payload方面。在之前的長期一段時間里,放射性分子和細胞毒藥物是唯二的payload的類型(不過抗體-放射性分子偶聯物并不屬于大家通常所說的“ADC”),但近年來,小分子免疫調節劑、寡核苷酸鏈等新機制、新結構的payload分子似乎開始有雨后春筍之勢。小編這里簡單聊一聊抗體-腫瘤免疫調節劑偶聯物的研發情況。
臨床在研的抗體-免疫調節劑偶聯物

小編檢索了一下,目前處于活躍狀態的抗體-免疫調節劑偶聯物項目至少有3個:

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從檢索到的項目情況來看,都是靶向HER2,而且都在臨床早期階段。三者采用的腫瘤免疫調節劑為TLR8抑制劑或者TLR7/8雙抑制劑。TLR8主要表達在髓系細胞表面,因此,將TLR8激動劑與腫瘤靶向性抗體偶聯,利用抗體將TLR8激動劑定向輸送到腫瘤微環境并局部釋放,特異性地激活腫瘤微環境中的髓系細胞,有助于抗腫瘤治療的同時避免全身性的副作用。

這3個分子的具體作用機理可以用SBT6050的機理示意圖一并概括:

抗體偶聯物通過系統給藥進入人體后,富集在HER2高表達的腫瘤細胞微環境中,抗體的Fab與腫瘤細胞上的HER2結合,同時Fc區域與髓系細胞表面的FcR結合,高密度的HER2通過抗體的橋接,促進FcR的聚集(令小編想到了一大波TAA/4-1BB雙特異性抗體的設計)。FcR的聚集促進其自身內化,引起細胞發生內吞作用,進入細胞后的抗體偶聯物釋放激動劑分子,進而活化髓系細胞的功能。這樣的作用方式確實令人耳目一新。

早期的數據證明,這類分子能夠引起固有免疫細胞和適應性免疫細胞的活化,且激動劑的效果只有在細胞系表達HER2的情況下才會發揮出來。
Mersana Therapeutics——著眼于STING通路
Mersana Therapeutics是一家專注ADC藥物開發的公司,技術平臺涉及payload的優化、偶聯位點的優化、linker性質的優化、DAR的控制等各個方面,可謂全面。在免疫調節劑類的payload的開發方面,他們作為整個平臺的一個模塊單獨列出來。從公開的信息來看,他們選擇了STING激動劑。
該公司已經有2個項目在臨床階段,不過都是抗體-毒素偶聯物,抗體-腫瘤免疫調節劑項目還在早期發現階段,不過顯然已經是一個主要的發力點。
早期的功能檢測數據顯示,他們的分子同樣是借助抗原和FcR共同導致的免疫細胞內吞作用發揮功能的。

小編總結

可以好不夸張地說,抗體-腫瘤免疫調節劑偶聯物對于腫瘤領域的藥物來說就是一場及時雨,在企業、潛在創業者和投資人日趨感覺創新項目枯竭的時刻,打開了一大片新天地。

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